氨甲环酸的不同给药途径对减少全膝关节置换术后失血量的研究

安全明，缪莉莉，蔺治凯，陈德胜，张佳林，陈霄雷

在当前，人工全膝关节置换术(TKA) 已广泛应用于重度膝关节炎、膝关节畸形等疾病的治疗中。对于TKA 中的失血情况，有文献报道[1]单侧TKA 术总出血量可达1 000～1 500 mL，特别是血站经常合并“血荒”，严重影响患者的术后康复。自从上个世纪60年代氨甲环酸的问世，其安全性及良好的止血效果在TKA中广泛应用[2-3]。目前其给药途径对较少失血量的研究报道较少，本研究探讨氨甲环酸的三种不同给药途径对减少TKA 术后失血量的效果进行总结，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选择2015年3月-2017 年3月在宁夏医科大学总医院脊柱骨科关节组初次行单侧TKA的骨关节炎患者120例为研究对象。入选标准:①患者年龄60～80岁并诊断为膝关节骨性关节炎；②初次行单侧TKA，既往无膝关节手术病史者；③置换前患者双下肢彩超检查未见血栓形成者。排除标准:①凝血功能异常者；②对氨甲环酸过敏者；③既往有心脏手术、血管栓塞史者、出血性疾病及近1年内有接受过手术治疗的患者。采用随机数字法将患者分为A、B、C组3组，每组40例。其中A 组男12例，女28 例，年龄62～79岁，平均(63.3±10.6) 岁，平均体质指数(24.7±9.8) kg /m2，术前平均Hb(136.1±10.3)g/L，术前平均Hct (40.7±5.6)%；B 组男11例，女29 例，年龄61～77 岁，平均(67.8±9.7) 岁，平均体质指数(24.2±10.1)kg /m2，术前平均Hb(135.4±10.9 )g/L，术前平均Hct (39.8±6.4)%。C组男15例，女25例，年龄60～78岁，平均(65.9±11.2) 岁，平均体质指数(25.8±8.9) kg /m2，术前平均Hb(137.4±9.6 )g/L，术前平均Hct (38.8±7.2)%。3组患者年龄、身高、体质指数、术前Hb及术前Hct 等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05) ，具有可比性。此次研究获宁夏医科大学总医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 手术方法:手术均由我科关节组医师完成，所有患者采用吸入复合麻醉，假体由施乐辉(Smith & nephew )医用产品上海有限公司提供，采用后方稳定型人工膝关节假体术。患者取平卧于手术台上，捆绑好电动止血带，皮肤常规消毒、铺无菌巾，贴皮肤保护膜，抬高患肢屈膝驱血后启动电动止血带，设定压力为患者收缩压加100 mmHg。取膝关节正中皮肤切口、内侧髌旁入路，依次切开皮肤、皮下脂肪及筋膜层，常规髌内侧1 cm切开显露关节腔。依次切除增生的滑膜、前交叉韧带及内外侧半月板，咬骨钳咬除增生的骨质。完成股骨及胫骨的截骨，脉冲冲洗枪充分冲洗切口，依次安装股骨假体及胫骨假体，修整髌骨，放置引流管，缝合关节囊，关闭切口，棉垫加压包扎及弹力绷带包扎后松开止血带，术后夹闭引流管6 h后打开引流管常规引流。取氨甲环酸(长春天诚药业有限公司生产，批号:H20051591) 1 g、100 mL注射液，A 组患者在缝合关节囊后向关节腔内注射氨甲环酸，剂量为20 mg /kg；B 组患者在关闭切口前静脉滴注氨甲环酸，剂量为20 mg /kg；C组患者在关闭切口前静脉滴注氨甲环酸并在缝合关节囊后向关节腔内注射滴注氨甲环酸，剂量分别为10 mg/kg、10 mg/kg。手术完毕安返病房后，3组患者均给予冰袋冷敷，术后24 h拔除引流管。术后每日皮下注射低分子肝素钙4 000 U，连续注射至术后第5天出院，出院后每日口服利伐沙班10 mg 至1个月。术后第1天行双下肢彩超检查未见深静脉血栓后嘱患者行踝关节屈伸功能锻炼，术后第2天在行膝关节屈伸功能锻炼，在助行器的辅助下进行下地轻负荷活动。术后第1、3、5天复查血常规，若患者血红蛋白< 80 g/L，则输血治疗。术后第1天及第5天所有患者均行双下肢静脉彩超检查下肢深静脉是否有血栓形成情况，如有深静脉血栓形成，嘱患者卧床休息制动；若出现肌间血栓，不予以特殊处理。

1.3 观察指标:记录患者术前的年龄、身高、体重，术前及术后24 h、术后72 h 、术后120 h的红细胞比容(Hct)与血红蛋白(Hb) 值，同时记录输血患者例数。记录患者术后24 h 总引流量，术后第1天、第5天行双下肢静脉彩超检查以及下肢深静脉栓塞发生情况。根据Nadler 方程[4]，患者术前的全身血容量(PBV)，计算公式 为:PBV = k1 ×H3+ k2 ×W+ k3，其中H为身高(m)，W为体重(kg)，男性患者k1 值为 0.366 9，k2值为0.032 2，k3值为0.604 1； 女性患者k1值为0.356 1，k2值为0.033 1，k3值为0.183 3。根据Gross 方程公式计算，总失血量=术前PBV×(术前Hct-术后120 h内最低Hct)。隐性失血量=总失血量+输血量-术后24 h引流量-术中失血量[6]。由于手术全程应用止血带，术中出血量可近似为0 mL。

2 结果

2.1 术后失血量的比较:术后24、72、120 h的Hb、Hct，术后24 h引流量、隐形失血量、总失血量比较，差异有统计学意义(P<0.05)。比较术后24、72、120 h的Hb及Hct值，A组、C组均高于B组；比较术后24 h引流量、隐形失血量、总失血量，B组高于A组、C组。组间进一步两两比较采用SNK法分析,在A组、B组比较，术后24 h、72 h、120 h的Hb及Hct值，术后24 h引流量、总失血量比较差异有统计学意义(P<0.05)；B组、C组比较，术后24 h、72 h、120 h的Hb及Hct值，术后24 h引流量、总失血量比较差异有统计学意义(P<0.05)；A组、C组比较，术后24 h、72 h、120 h的Hb及Hct值，术后24 h引流量、总失血量比较差异无统计学意义(P>0.05)；A组、B组、C组间两两比较，隐形失血量差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 3组患者术后Hb、Hct、引流量、失血量及输血量的比较

2.2 输血率及深静脉血栓发生率：A组中3 例患者接受了异体输血，输血率为7.5%(3/40)；B组中5 例患者接受了异体输血，输血率为12.5%(5 /40)；C 组中2 例患者接受了异体输血，输血率为5%(2 /40) 。术后第1天、第5天复查下肢静脉彩超，3组患者均未发现下肢深静脉血栓，3组患者下肢深静脉血栓发生率均为0.0%。

3 讨论

目前，在膝关节置换术中应用氨甲环酸减少术后出血已被广大骨科医师所接受并应用。氨甲环酸是一种较强的纤维蛋白溶解抑制药物，其作用原理是纤维蛋白溶酶原分子上的赖氨酸结合位点被竞争性阻断，当赖氨酸结合位点饱和后，纤溶酶原便无法降解纤维蛋白，从而达到了止血的作用。由于氨甲环酸在体内没有增加纤维蛋白的合成，所以理论上在不增加血栓形成[5]。

在临床上氨甲环酸虽然表现了不错的的止血效果，但是对于最佳的用法和剂量仍在研究探索阶段。目前大部分的临床试验选择的剂量为1 g，或介于10～50 mg /kg，TXA 的剂量越大，止血的效果越强[6]。虽然理论上不增加血栓形成，但有报道称[7]1例青年患者由于错误用药而静脉滴注了10 g 氨甲环酸后出现了髂动脉血栓栓塞，也警惕我们应用过大剂量的氨甲环酸可引起血栓形成的风险。在本研究中我科与呼吸与危重医学科合作，制定氨甲环酸剂量为10～20 mg /kg，保证了本研究的安全性 。

本文研究结果表明，局部及静脉联合应用氨甲环酸较单纯静脉滴注氨甲环酸能更有效地降低TKA 患者术后的总失血量及24 h引流量。在静脉滴注的给药途径只有一小部分药物到达膝关节产生作用[8]，其药物浓度较局部应用氨甲环酸来说明显偏低；而局部注射氨甲环酸可使膝关节局部药物处于高浓度状态，直接参与抑制纤维蛋白的溶解[9]。在本研究中，C组引流量、失血量低于A组，提示可能氨甲环酸通过直接作用使关节周围赖氨酸结合位点处于饱和状态，关节腔发生凝血后阻挡了局部氨甲环酸作用的进一步发挥，联合应用氨甲环酸通过全身及局部作用全面抑制了纤维蛋白溶解，从而减少了血液的丢失。研究结果还表明，联合应用氨甲环酸在引流量及总失血量上较单纯局部应用仍有一定的优势。

隐性失血是术后滞留在关节腔及外渗到组织间隙的血液，也包括溶血作用引起的血红蛋白的丢失，但隐形失血的发生机制仍不明确。氨甲环酸能否减少TKA术后隐性失血目前仍存在争议。Good等[10]曾报道，在2组行TKA治疗的患者中氨甲环酸组和安慰剂组中隐形失血量相当；而Chen X等[11]通过分析认为氨甲环酸有减少隐性失血的作用。总体而言，氨甲环酸影响隐性失血的直接报道仍然较少，临床结论依然不明确[12-13]。在本研究中，所有手术操作由均本组医师完成，除给药途径不同外，患者一般情况、术中及术后处理上基本一致，故作者认为氨甲环酸的不同给药途径对减少TKA术后的隐性失血量上的无差异。

本研究存在的问题有：第一，未设置空白对照组，目前氨甲环酸降低TKA围术期失血量已经得到临床充分验证，再引入一个空白对照组是不道德的，不符合伦理学要求；第二，行TKA的患者中年龄普遍偏大，大多合并一些基础疾病，本研究无法全面地评价氨甲环酸对合并基础疾病患者的安全性及有效性，在以后的工作中将会针对这类人群进行进一步的研究。

[1] Callaghan JJ，O’Rourke MR，Liu SS.Blood management:issues and options[J].Arthroplasty,2005,20(2):51-54.

[2] Lee QJ,Ching WY,Wong YC.Blood sparing efficacy of oral tranexamic acid in primary total knee arthroplasty:a randomized controlled trial[J].Knee Surgery & Related Research.2017，29(1):57-62.

[3] Pinsornsak P,Rojanavijitkul S,Chumchuen S.Peri-articular tranexamic acid injection in total knee arthroplasty:a randomized controlled trial[J].BMC Musculoskeletal Disorders，2016，17(1):313.

[4] Nadler SB，Hidalgo JU，Bloch T． Prediction of blood volume in normal human adults[J].Surgery，1962，51(2):224-232．

[5] Hamilton TW，Strickland LH，Pandit HG．A Meta-analysis on the use of gabapentinoids for the treatment of acute postoperative pain following total knee arthroplasty[J].J Bone Joint Surg Am,2016,98(16):1340-1350.

[6] Maniar RN，Kumar G，Singhi T，et al.Most effective regimen of tranexamic acid in knee arthroplasty:a prospective randomized controlled study in 240 patients[J].Clin Orthop,2012,470(9):2605-2612.

[7] Upadhyay SP，Mallick PN， Jagia M， et al． Acute arterial thrombosis associated with inadvertent high dose of tranexamic acid [J].Indian J Crit Care Med,2013,17(4):237-239．

[8] Fu Y,Shi Z,Han B,Ye Y,et al.Comparing efficacy and safety of 2 methods of tranexamic acid administration in reducing blood loss following total knee arthroplasty:a meta-analysis[J].Medicine,2016,95(50):5583.

[9] Naouar N，Kaziz H，Mouelhi T， et al．Evaluation at long term follow up of medial unicompartmental knee arthroplasty in youngpatients[J].Tunis Med,2016,94(1):66-71.

[10] Good L,Peterson E,Lisander B.Tranexamic acid decreasesexternal blood loss but not hidden blood loss in total kneereplacement[J].Br J Anaesth,2003,90(5):596-599.

[11] Chen X,Zhu X,Yang S,et al.Tranexamic acid treatment decreases hidden blood loss in total knee arthroplasty [J].Am J Ther,2016,23(6):1397-1405.

[12] 林业,张国梁,王跃文.氨甲环酸在全膝关节置换中的应用及安全性[J].中国组织工程研究,2016,20(9):1322-1328.

[13] 何峥峰,颜廷卫.局部应用氨甲环酸对全髋关节置换术术后出血有效性和安全性的Meta分析[J].中国矫形外科杂志,2016,24(19):1780-1786.