儿童系统性红斑狼疮合并巨噬细胞活化综合征1例报道

钟英杰,徐珊珊,王 楠,刘大为

(1.吉林大学中日联谊医院 儿科,吉林 长春130033；2.解放军208医院)

1 临床资料

患儿,女,10岁5个月,发热10天入院。体温在37-40.3℃之间,每日热峰2-3次,无寒战,无抽搐,无咳喘,无吐泻,无腹痛,热退后精神可,食欲欠佳,于当地医院多次化验血常规白细胞减少,贫血,血小板减少,尿常规异常,CRP升高,铁蛋白升高,抗核抗体阳性,曾给予抗感染、激素等治疗效果不佳,仍反复发热。患儿G2P2,出生体重3.5 kg,生后无窒息缺氧史,新生儿期体健。生后混合喂养,4个月添加辅食,未规律补钙及鱼肝油。生长发育同同龄儿。家族史无特殊记载。入院查体：神清,精神可,呼吸平稳,颜面略潮红,上肢皮肤采血处可见直径约0.5 cm的瘀斑,扎止血带处可见散在出血点,皮肤黏膜未见黄染。皮肤弹性可,无干燥,左上臂卡疤(-)。舌面可见1处溃疡,直径约0.5 cm,无渗出物。咽无充血,扁桃体无肿大,腮腺无肿胀,全身浅表淋巴结未及肿大。双肺呼吸音对称,呼吸音清,未闻及干湿啰音,心音有力,律齐,各瓣膜区未闻及杂音,腹平软,无压痛、反跳痛,未及包块,肝脾肋下未及,肠鸣音正常。四肢肌力肌张力正常,各关节未见肿胀及疼痛。双下肢无明显水肿,神经系统查体未见异常。辅助检查：血常规：白细胞3.39×109/L,中性2.1%,淋巴细胞79.9%,单核细胞18%,红细胞2.58×1012/L,血色素77 g/L,血小板20×109/L,CRP15 mg/L。凝血3项：PT(凝血酶原时间)19.2 s,FIB(纤维蛋白原定量)0.5 g/L,APTT(部分凝血酶原时间)59.9 s。RPR含滴度：梅毒血清特异性抗体检测阴性,梅毒反应素滴度原倍阳性,梅毒反应素滴度1∶2阳性,梅毒反应素滴度1∶4阳性,余阴性。

胸部CT：双侧少量胸腔积液并两肺间质浸润(背侧肺野为主),心影稍丰满,少量心包积液,腋下少量淋巴结影。腹部CT：肝脾大,胰腺稍饱满,左侧腹膜后少量小淋巴结。直接抗人球蛋白试验：广谱抗人球蛋白+++,IgG+++,阴性对照阴性。

红细胞表面相关抗体IgG5.9%,升高,红细胞表面相关抗体IgM、红细胞表面相关抗体IgA、红细胞表面相关抗体C3均阴性。血小板表面抗体：IgG/CD41 19.2%,IgM/CD41 39.5%,IgA/CD41 14.4%,均呈阳性。尿常规：蛋白1+,潜血微量,比重1.015,酸碱度7.5。血沉2 mm/h。NAG(N-乙酰葡萄糖苷酶)：23.5 U/L。肾早损：尿IgG19.1 mg/L,尿微量白蛋白57.5 mg/L,尿转铁蛋白3.23 mg/L,尿α1-微球蛋白82.0 mg/L。血生化：K4.76 mmol/L, Na 129 mmol/L, Cl 104.5 mmol/L, AST341.9 U/L,ALT134.1 U/L,CK102U/L,CK-MB29IU/L,总蛋白 57.0 g/L,白蛋白22 g/L,球蛋白35 g/L,尿素氮3.91 mmol/L,肌酐28.6 μmol/L,总胆红素9.3 μmol/L,直胆3.4 μmol/L,间胆5.9 μmol/L,LDH3312U/L,HBDH2088U/L,Ca 1.56 mmol/L,血糖6.23 mmol/L,甘油三酯2.07 mmol/L。

腹部彩超：肝肋下1.6 cm,剑下2.5 cm,肝实质回声均匀,肝内外胆管无扩张,胆囊充盈,透声可,壁不厚。胰腺不肿,胰管无扩张。脾不大,实质回声均匀。双肾实质回声及结构未见异常。未见腹水,可见数枚系膜淋巴结,大者：1.2×0.6 cm,形态回声未见异常。肝肋下1.6 cm,余腹部实质脏器未见异常,可见数枚系膜淋巴结,大者：1.2×0.6 cm。神经元特异性烯醇化酶57.3 ng/ml,癌胚抗原：2.49 ng/ml,甲胎蛋白0.98 ng/ml,均正常。

肾上腺彩超：双侧肾上腺区未见占位,未见异常增大的肾上腺。ANAs阳性,滴度1∶640,图形S,ds-DNA阳性。铁蛋白105 750.0 ng/ml。血脂肪酶17.9U/L,淀粉酶114U/L。骨髓象结果：骨髓增生活跃,粒系统增生受抑制,红系统增生减低,以中幼红为主,粒红比值明显减低,成熟红细胞大小不等,可见中空及变形,巨核细胞不减少,血小板散在,成熟淋巴细胞构成比增高,形态大致正常,另见分类不明细胞占9.0%,其胞体较小,形态不规则,可见伪足或拉尾现象；胞浆呈深蓝色,着色不均,胞核染色质粗糙,可见扭曲等变形,疑为病毒感染相关细胞,网状细胞易见,可见吞噬血细胞的网状细胞。入院后复查血常规显示全血细胞进行性下降,凝血功能进行性降低,Fib显著下降,肝功损害,铁蛋白明显升高,入院给予甲泼尼龙足量冲击治疗,人血丙种球蛋白调节免疫,美罗培南联合替考拉宁抗感染,并给予输注多次O型Rh阳性冰冻血浆及洗涤红细胞,患儿病情未见好转,反复发热,每日热峰2-3次,体温最高39.2℃,全血细胞进行性下降,肝功损害,鼻出血、消化道出血,凝血功能差,循环功能差,病情危重,转入PICU,治疗一段时间后患儿家长放弃治疗。

2 讨论

巨噬细胞活化(MAS)是一种严重的危及生命的并发症,病因复杂,病情急、重,进展快,死亡率高,值得我们儿科风湿病临床医生关注。关于儿科风湿性疾病合并巨噬细胞活化综合征(MAS)的报道,最早源自1976年Boone在第一届ARA会议上所报告的1例SOJIA患儿因肝衰竭死亡的病例。在1993年Stephan等提出巨噬细胞活化综合征的概念,得到了儿童风湿病医师普遍的重视。儿童风湿类疾病合并MAS以SOJIA患者居多,病死率大概8%-22%,儿科其他疾病如川崎病、系统性红斑狼疮和幼年皮肌炎等,亦有个案报道合并MAS病例[1,2]。目前MAS的病因不是很明确,可能与原发病活动、感染、药物等多因素存在相关性。

该病例考虑患儿合并MAS与原发病系统性红斑狼疮有关。目前认为MAS的发病机制可能与以下因素有关：①淋巴细胞的功能缺陷与巨噬细胞的异常活化[3,4]。②MAS相关基因。穿孔素缺乏可导致淋巴细胞持续活化,产生大量巨噬细胞活化因子,如GM-CSF,IFN等进而导致巨噬细胞活化和增生[5]。在已经发现家族史HLH患者中存在PRF1和Munc13-4的基因突变。SLE可以引起多脏器系统损伤,因此,当SLE患者出现持续发热时,伴有神经系统、血液系统和肝脏损伤时,尤其血清铁蛋白水平明显上升[7],肝脾淋巴结肿大,伴随肝功酶的明显异常[8],特别是LDH水平明显升高,应注意是否合并MAS。关于SLE-MAS诊断,本文主要参照2009年由跨国多中心研究提出的意见：(1)发热体温>38.0℃；(2)肝脏肋下≥3.0 cm；(3)脾脏肋下≥3.0 cm；(4)出血表现(包括紫癜、黏膜出血和皮下出血)；(5)中枢神经系统功能紊乱(包括激惹、定向障碍、头痛、嗜睡、昏迷及癫痫)。实验室指标：(1)血细胞减少至少两项以上(白细胞≤4×109/L)、血红蛋白≤90 g/L、血小板≤150×109/L)；(2)天冬氨酸氨基转移酶(AST)>40 U/L；(3)乳酸脱氢酶(LDH)>567 U/L；(4)纤维蛋白原(Fg)<1.5 g/L；(5)血清铁蛋白(Fer)>500 μg/L。组织学指标：骨髓穿刺检查发现具有噬血活性的巨噬细胞；确诊需要至少一项临床指标及两项实验室指标[9]。但此标准存在一定的局限性,如在鉴定SLE是合并MAS还是合并特殊感染时存在一定困难。目前很多学者认为MAS是继发性HLH的一种新类型,是风湿病相关性HLH,但该结论需要验证。

有文献主张环孢素A作为MAS治疗的一线药物[10]。该病例患儿起病急,病情重,进展快,在应用大剂量甲基强的松龙冲击联合大剂量丙种球蛋白等治疗后效果不佳,多脏器衰竭,转入PICU治疗一段时间后最终家长放弃治疗。