PD-1/PDL-1及CTLA-4抑制剂治疗原发性肝癌的研究进展

2018-01-17 16:06:18陆林敏张卫平
浙江医学 2018年13期
关键词:拉菲控制率生存期

陆林敏 张卫平

原发性肝癌(HCC)是常见的恶性肿瘤之一。全球70%~90%的肝癌类型为肝细胞癌,多由乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝炎等慢性肝炎发展而来。我国是慢性乙型肝炎大国,每年肝癌发病及死亡例数均超过全球的50%[1]。对于早期肝癌患者,一般以手术、射频消融、肝动脉栓塞等局部治疗为主[2-3]。但是,复发转移是治疗后面临的主要难题,即使是早期的小肝癌患者,术后5年生存率仅为47%~53%[4]。目前我国大部分HCC患者初诊时肿瘤已达Ⅲ~Ⅳ期,预后极差;对于这类晚期患者,指南推荐给予索拉菲尼为代表的靶向药物进行一线治疗。尽管接受索拉菲尼治疗的晚期HCC患者,总体生存期、进展时间均得到了明显提高[5];但肿瘤细胞对索拉菲尼的耐药性极大限制了其疗效,甚至导致治疗失败。目前针对免疫检查点途径的免疫治疗在多种实体瘤治疗上取得了明显的疗效,部分实验表明其在HCC治疗上具有良好的临床应用价值。因此,笔者就程序性死亡蛋白-1(PD-1)/程序性死亡蛋白配体-1(PDL-1)及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA-4)抑制剂在HCC治疗中的最新进展作一综述。

1 PD-1抑制剂

PD-1是B7/CD28家族的共刺激受体家族成员,常表达于T细胞、B细胞及NK细胞表面[6-7];在T细胞激活的效应阶段发挥功能[8]。它通过与PDL-1、PDL-2结合进而抑制T细胞免疫活性、促进肿瘤生长[9]。阻断PD-1即可恢复T细胞免疫活性,从而提高抗肿瘤活性。临床研究中,PD-1抑制剂主要有 Nivolumab、Pembrolizumab、Pidilizumab等,目前在非小细胞癌、恶性黑色素瘤、肾细胞癌的治疗上均取得了良好的疗效[10-13];但在HCC治疗上还处于早期阶段,多项临床试验尚在筹备和开展中。

Nivolumab是一种具有人类免疫功能且靶向PD-1的IgG4单克隆抗体[14]。2017年9月被美国食品药品监督管理局(FDA)批准为晚期HCC的二线治疗药物。Feng等[15]采用Nivolumab治疗11例晚期HCC患者,其疾病控制率为81.8%,客观缓解率为63.6%,且无严重不良反应;此研究样本量虽小,但提示了Nivolumab在治疗晚期HCC的临床价值。在一项大型(Checkmate-040)Ⅰ~Ⅱ期试验中,Ⅰ期剂量爬坡阶段纳入48例患者,所有患者均未达到最大耐受剂量,客观缓解率为15%,总体生存期为15个月,12例(25%)发生3~4级不良反应;Ⅱ期剂量扩张阶段纳入214例患者,采用Nivolumab(3mg/kg)治疗直至病情进展,其中2例达到完全缓解,33例达到部分缓解,完全缓解、部分缓解的持续时间分别为14~17个月和8个月内,且在该阶段入组的所有患者中6、9个月的总体生存期分别为82.5%和70.8%,客观缓解率为16%,疾病控制率为68%,3~4级不良反应发生率为18%,以AST、ALT升高较为多见[16-19]。鉴于Checkmate-040令人鼓舞的结果,Nivolumab与索拉菲尼对比的(Check-Mate-459)Ⅲ期临床试验逐步展开,该试验计划入组726例患者,并以总体生存期为主要终点,目前试验仍在进行中。此后,2017年美国临床肿瘤学会在会议上发布了令人振奋的随访结果:在索拉非尼初治患者中,使用Nivolumab的总体生存期为28.6个月,而在接受过索拉非尼治疗的患者中的总体生存期为15个月[20]。可见,Nivolumab治疗HCC,可使患者生存获益,并产生持久反应,具有一定的安全性。

Pembrolizumab是另一种IgG4单克隆抗体PD-1抑制剂。Phu等[21]报道了1个案例:75岁男性HCC患者在索拉菲尼初治失败后,使用Pembrolizumab治疗8个月,发现肿瘤体积缩小,甲胎蛋白含量下降,在治疗过程中患者耐受性良好且未发生不良反应,这揭示了Pembrolizumab治疗晚期HCC的潜在疗效。近期美国默沙东制药公司发布了Pembrolizumab的Ⅱ期试验(KEYNOTE-224)数据结果,104例接受过索拉菲尼治疗的患者使用Pembrolizumab单药治疗35个周期后,客观缓解率为16.3%,完全缓解率为1%,部分缓解率为15.4%,疾病控制率为61.5%,中位无进展生存期为4.8个月,无进展生存期为6个月的占43.1%[22]。此数据与上述Nivolumab的Ⅰ~Ⅱ期试验(Checkmate-040)结果差距不大。目前,另一项关于Pembrolizumab随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(KEYNOTE-240)正在开展中,预计纳入408例索拉菲尼治疗后进展或不耐受患者,每组患者接受35个周期的治疗,以比较无进展生存期为主要终点,以比较客观缓解率、疾病控制率、反应时间、以及安全性和耐受性的评价为次要目的,结果值得期待[23]。

2 PDL-1抑制剂

PDL-1多表达于肿瘤细胞和抗原提呈细胞表面,与PD-1结合具有高亲和力。目前认为PDL-1或许能作为潜在临床获益的生物标志物,但并非所有高表达PDL-1的肿瘤可对PD-1/PDL-1抑制剂产生显著反应,部分PDL-1阴性的肿瘤患者仍可对PD-1/PDL-1抑制剂产生显著反应[24]。PD-L1是否能作为预测疗效的生物指标,目前尚无定论。此外,相关文献表明肿瘤新生抗原、肿瘤突变负荷、IFN-γ、微卫星灶稳定性或许能成为预测疗效的生物标志物[25],但仍需在大型随机临床试验中进一步验证。

目前常用的PDL-1抑制剂有Avelumab、Durvalumab和Atezolizumab。一项关于Durvalumab的Ⅰ~Ⅱ期试验结果在2017年美国临床肿瘤学会的会议上发布:40例索拉菲尼初治失败晚期HCC患者接受Durvalumab(10mg/kg)单药治疗后,客观缓解率为10%,总体生存期为13.2个月,疾病控制率为33.3%,3~4级不良反应发生率为20%[26]。可见,Durvalumab治疗晚期HCC也有良好的疗效。目前另一项单药使用Avelumab的Ⅰ~Ⅱ期试验正在开展中。

3 CTLA-4抑制剂

CTLA-4是影响T细胞功能的关键抑制性受体,主要表达于活化后的CD4+T细胞、CD8+T细胞及Treg细胞表面[27];在T细胞激活的启动阶段发挥功能[8]。CTLA-4与B7结合后产生抑制信号,通过抑制T细胞活性而促进肿瘤发生、发展;CTLA-4阻断剂不仅增加CD8+细胞数量,而且会消耗肿瘤内的Treg细胞,以提高机体免疫活[27]性。CTLA-4抑制剂主要有Tremelimumab和Ipilimumab。目前正在进行HCC相关的临床试验有Tremelimumab单药治疗、Nivolumab+Ipilimumab联合治疗。

Tremelimumab是一种阻断CTLA-4的人类IgG2单克隆抗体。Sangro等[28]对其进行了Ⅰ~Ⅱ期临床试验,该试验纳入20例丙型肝炎病毒相关HCC患者,以15mg/kg剂量给药,部分缓解率为17.6%,疾病控制率为76.4%,总体生存期为8.2个月,疾病进展时间为6.48个月,且病毒载量明显下降,未发生严重的免疫相关不良反应。该试验证实了Tremelimumab具有良好的抗肿瘤疗效和一定的抗病毒活性,为大样本研究提供了依据。近期一项Tremelimumab联合射频消融/肝动脉栓塞的Ⅰ期临床试验(NCT01853618)发布结果:晚期HCC患者部分缓解率为23%,客观缓解率为26.3%,总体生存期为12.3个月,进展时间为7.4个月[29]。与Tremelimumab单药治疗比较,联合局部治疗似乎使患者获益更多。

4 CTLA-4抑制剂与PD-1/PDL-1抑制剂联合治疗

多项免疫检查点抑制剂联合治疗HCC的相关临床试验正在开展中,其中CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂的联合使用备受关注。研究表明,CTLA-4和PD-1分别存在于淋巴结及外围组织中[8]。若CD8+T细胞在肿瘤微环境中缺失,则阻断PD-1/PD-L1通路的抑癌作用失效。同时抑制B7-CTLA-4通路,不仅可诱导淋巴结内CD8+T细胞增殖并渗入肿瘤组织中,还可以下调Treg细胞的抑癌作用,从而增强抗肿瘤作用;这使CTLA-4抑制剂与PD-1/PDL-1抑制剂联合治疗成为可能。一项比较Ipilimumab+Nivolumab与其相应的单一疗法治疗晚期黑色素瘤的Ⅲ期试验结果显示,Ipilimumab+Nivolumab、Nivolumab、Ipilimumab的客观缓解率分别为 57.6%、43.7%和19.0%,同时联合治疗组表现出更高的无进展生存期;这体现了联合治疗的完美疗效[30]。鉴于此,一项比较Tremelimumab+Duralumab与其相应的单一疗法的疗效及安全性的三臂试验正在开展中,Ⅰ期试验初步结果显示纳入试验的40例患者客观缓解率为15%[31]。同时,另一项试验(CheckMate040)将会生成关于Nivolumab+Ipilimumab联合治疗晚期HCC的安全性及有效性相关数据,期待试验结果。

5 小结

免疫检查点抑制剂的问世,为治疗晚期HCC开辟了新思路。与传统的综合治疗比较,CTLA-4抑制剂与PD-1/PDL-1抑制剂更利于延长晚期HCC患者生存期,提高其生活质量,减少不良反应,降低复发转移率。目前,它们在治疗恶性黑色素瘤、非小细胞癌等多种实体瘤上均取得了不错的疗效,但是否能成为治疗HCC的有效手段仍需临床试验加以证明;此外,其昂贵的价格、最佳疗效评价指标、单药或联合用药的选择、预测疗效的生物标志物、获益人群的判断、耐药机制等问题亟待解决。随着对免疫检查点抑制剂的深入研究,联合化疗、靶向药物、传统免疫疗法、局部治疗的组合治疗策略也展现出广阔的应用前景,联合治疗将是肝癌免疫疗法未来的发展趋势。

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