妊娠期糖尿病的研究进展

吴杭玉 叶梅 张宜生

妊娠期糖尿病（GDM）是指妊娠前糖代谢正常，而妊娠期间首次发现不同程度的糖耐量异常和空腹血糖升高[1]。随着肥胖率的增加和高龄产妇的增多，GDM发病率逐年升高[2-3]。GDM孕妇发生不良妊娠结局的风险明显增加，如剖腹产、肩难产、巨大儿和新生儿低血糖等[4]。另外，GDM也大大增加了妊娠后2型糖尿病、心血管疾病的发病风险[5-6]。因此，加深对GDM的认识，做到早发现、早诊断、早治疗，具有积极的临床意义。

1 GDM的流行病学

GDM患病率取决于种族/民族、伦理和社会经济地位。国家之间，甚至同一个国家各区域间的变化也很大，0.6%～15.0%不等[3]。因为缺乏系统、综合的数据，确切的全球GDM患病率仍未知。澳大利亚、中东地区孕妇是GDM的主要风险群体[3]。相关流行病学研究表明，美国GDM患病率在9%以上，西班牙裔和非洲裔美国孕妇发生GDM的风险高于非西班牙裔白人女性[3]。在亚洲国家，GDM发病率为3.0%～21.2%；在印度，城市女性较农村女性更易发生GDM[3]。最近研究表明，GDM可能随季节而变化，夏季发病率高于冬季[7]。GDM患病率根据国家筛查策略及诊断标准不同而不同。国际糖尿病与妊娠研究协会推出新标准，对孕妇进行75g口服葡萄糖耐量试验筛选，并对葡萄糖水平进行严格切割，发现GDM患病率大幅度上升[8]，意大利南部达到27.5%[9]，北印度达到41.9%[10]。

2 诊断与筛查

GDM的早期诊断与筛查对孕妇十分重要。早期适当的治疗可有效降低或预防GDM相关的母亲不良结局。多数国家选用以下参数选择性筛查有GDM风险的孕妇，如超重或肥胖、高龄、巨大儿分娩史、糖尿病家族史、高血压、代谢综合征等。尽管研究表明，选择性筛查可节约成本，但也存在漏诊的风险[9]。因此，通过测量空腹血糖来筛查GDM是有必要的。然而，在筛查时间、诊断测试和血糖水平分层的问题上，尚无统一的标准。

目前广泛使用的GDM标准包括WHO和美国糖尿病协会的标准。2010年，国际糖尿病与妊娠研究协会基于HAPO研究中获得的数据，概述了GDM的新诊断标准，即一步法：空腹血糖≥5.1mmol/L（92mg/dl），餐后1h血糖≥10.0mmol/L（180mg/dl），餐后2h血糖≥8.5mmol/L（153mg/dl）；符合任一指标即可诊断为GDM[11]。这个新指南在2013年被WHO采用[12]，在2014年被美国糖尿病协会采用[13]。但加拿大糖尿病协会建议两步法：在妊娠24～28周先行50g口服葡萄糖耐量试验，若1h血糖≥7.8mmol/L，则进一步行75g口服葡萄糖耐量试验对空腹、餐后1h、餐后2h的血糖水平进行测定。美国妇产科研究院支持两步法，并在美国国立卫生研究院共识发展会议上推荐[14]。笔者认为早期诊断应优先采用一步法，因为执行简单，患者依从性强，准确性高。

3 发病机制

3.1胰岛素、肥胖和炎症——恶性循环的开始研究表明，正常妊娠伴有进行性胰岛素抵抗，胰岛素敏感性会降低。为了补偿这一点，胰岛β细胞分泌胰岛素增加，以维持母体正常血糖。与非怀孕状态相比，怀孕本身的特征还在于炎症状态的改变，过度炎症与围生期不良结局相关，如早产、妊娠期高血压和GDM[15]。目前关于GDM的发病机制仍未知，可能与胰岛β细胞功能障碍有关，也可能与遗传学有关。关于胰岛β细胞功能障碍，这一过程可能涉及几种机制。肥胖是GDM最常见的危险因素之一，GDM孕妇的BMI高于健康孕妇。肥胖与脂肪细胞中促炎细胞因子发生改变有关，从而导致慢性低度炎症状态[16]。建立动物模型并用TNF-α处理小鼠，导致甘油三酯脂肪酶、脂联素、内脂素下降，从而促进胰岛素抵抗的发展[17]。在肥胖孕妇和GDM孕妇的血浆及血清中均发现IL-6、TNF-α水平升高[18]。可见，肥胖可导致循环中炎性细胞因子增多，促炎/抗炎细胞因子表达失衡，从而导致胰岛素抵抗或GDM[23]。研究表明GDM孕妇与对照组比较，血浆不饱和甘油磷脂和鞘脂含量明显降低，而饱和磷脂未见明显变化[19]。饱和磷脂是促进炎症反应的，而不饱和磷脂是抗炎的，血浆中这些代谢的变化提示GDM患者促炎/抗炎分子比例失衡。因此，推测慢性低度炎症可能是GDM的一个关键生物分子特征。

3.2 由炎症吸引的色氨酸代谢失调 Law等[20]研究发现，与对照组比较，GDM孕妇尿代谢中的色氨酸-犬尿氨酸通路上调。另有研究表明色氨酸代谢变化在血糖紊乱的发病机制中起着关键作用[21]。最近研究表明色氨酸-犬尿氨酸途径可以通过慢性低度炎症上调[22]。Unluturk[21]提出色氨酸-犬尿氨酸途径与胰岛β细胞功能抑制或胰岛素抵抗有关。糖尿病性黄尿酸会加剧胰岛素抵抗，故在GDM孕妇中观察到高血糖。一项纵向队列研究结果表明，GDM孕妇中色氨酸-甲氧基吲哚通路发生改变，尿液中5-羟色胺、5-羟基鸟嘌呤排泄量亦增加[20]。5-羟色胺合成并存储在β细胞内的β颗粒中，它调节胰岛β细胞内GTP酶的过度反应[23]。血清素及相关代谢物排泄量增加提示GDM孕妇发生高胰岛素血症的风险。

3.3 嘌呤核苷酸代谢异常的代谢后果 嘧啶和嘌呤合成对胎儿生长所需的DNA合成至关重要。嘌呤核苷酸作为辅酶参与大部分需要能量的代谢反应。一项纵向队列研究表明，与健康孕妇比较，GDM孕妇的各种核苷代谢量明显增加[20]。在检测到的所有核苷中，最明显的是嘌呤代谢的核苷。最近一项关于1型糖尿病和2型糖尿病患者的研究表明，糖尿病患者红细胞中核苷酸合成加速是腺嘌呤单核苷酸和鸟苷酸增加的主要原因，而核苷酸合成加速也会导致核苷酸分解的增加，以及核苷酸降解产物浓度升高[24]。研究表明，嘌呤代谢的改变与糖尿病并发症的发展密切相关，如糖尿病性视网膜病变、糖尿病肾病[25]。除尿酸外，GDM组肌酐水平也明显高于对照组[（53.04±13.26）μmol/L vs（38.01±8.84）μmol/L，P＜0.05][26]。在纵向研究中，与对照组比较，GDM孕妇肌酐的平均排泄量增加了（1.2～1.4）倍，但差异无统计学意义[27]。活性氧与局部炎症、一氧化氮产生的损伤、肾素-血管紧张素系统的活化、胰岛素抵抗、脂质过氧化、蛋白质及DNA氧化有关[28]。体外研究表明，细胞内尿酸过量可能诱导线粒体氧化应激和脂肪变性，从而促进肝脏中的胰岛素抵抗[29]。高浓度的尿酸在肝细胞线粒体中诱导氧化应激，增加活性氧簇产生，最终导致线粒体损伤[30]。尿酸还会通过还原酶辅酶Ⅱ氧化酶的活化诱导氧化应激，产生氧化脂质和炎性介质1-甲基环丙烯，同时抑制脂联素合成[31]。

4 治疗与管理

研究表明母体血糖水平与围生期并发症之间存在着强烈关联[32]。因此，对GDM孕妇进行早期、高效的治疗，有助于减少围生期并发症。目前，生活方式干预是GDM的首选治疗方法，包括饮食调整、定期运动，同时通过自我监测血糖来观察干预措施的有效性[33]。多数妇女可以单独通过生活方式干预来管理GDM；若血糖水平仍未达到指标，则通过药物来治疗。

4.1 生活方式干预 生活方式干预是GDM的主要治疗策略，包括健康饮食、身体活动和血糖水平的自我监测。在GDM孕妇中，适当的营养治疗能满足母体和胎儿的营养需求，并维持血糖控制，这对于改善妊娠结局至关重要。超重和肥胖会增加GDM、妊娠期高血压、死胎等并发症的发生风险。即使在没有GDM的情况下，怀孕前超重、肥胖也容易导致巨大儿的出生[34]。一般强调补充适当的营养物质，使体重适当增加，维持正常血糖水平[35]。基于餐后血糖水平升高与GDM不良妊娠结局有关，而GDM孕妇的饮食治疗常通过限制碳水化合物的摄入来控制餐后高血糖[35]。饮食中含有较多的复合碳水化合物，而低糖、低脂饮食可以有效消除餐后葡萄糖偏移，改善母体胰岛素抵抗和胎儿脂肪积累。但也有研究强调，每天应至少摄入175g碳水化合物，以避免营养缺陷和酮症对新生儿造成的不良后果。此外，规律的体育锻炼可以改善胰岛素抵抗，并提高胰岛素敏感性。虽然缺乏运动处方（运动类型、频率和运动强度）的具体指南，但建议运动与饮食相结合[35]。特别是在正常妊娠过程中，为了避免过度和不适当的腹肌收缩活动，建议每天至少30min的中度运动[36]。如建议GDM孕妇在每次餐后进行至少10min的快步行走或坐在椅子上做手臂运动。GDM孕妇进行定期的有氧运动、适当的热身运动，有助于降低空腹和餐后血糖水平。若以上措施不能保证最佳的血糖控制，则要考虑皮下注射胰岛素。

4.2 胰岛素治疗 对生活方式干预无效者，胰岛素是首选治疗方法。胰岛素的类型和作用时间应根据具体血糖水平进行选择。若空腹血糖＞90mg/dl，可以使用基础胰岛素、长效胰岛素类似物或中性鱼精蛋白，如睡前给予4U胰岛素；若空腹血糖水平过高，可以根据患者体重[0.2U/（kg·d）]来计算基础胰岛素剂量；若餐后血糖水平升高，应在餐前给予速效胰岛素，初始剂量2～4U，或每摄入10～15g碳水化合物的胰岛素剂量为1U。若空腹和餐后血糖水平均升高，应根据“基础和餐时胰岛素方案”注射胰岛素4次/d[37]。确定胰岛素剂量的另一种方法是基于女性的体重和妊娠周龄。在妊娠前3个月，胰岛素需求量为0.7U/（kg·d），妊娠中期为0.8U/（kg·d），妊娠晚期为0.9～1.0U/（kg·d）。肥胖女性的初始胰岛素剂量为1.5～2.0U/（kg·d）[37]。随后，胰岛素的总日剂量分为2个部分：（1）睡前给予基础胰岛素；（2）3餐之间分配，在饭前给予常规或速效胰岛素。胰岛素的需求可能随妊娠进展而增加，定期优化胰岛素剂量至关重要。长效胰岛素类似物不具有明显的峰值效应，因此很少会导致夜间低血糖。最新一项荟萃分析甘精胰岛素治疗GDM的效果，均未发现胎儿不良结局[38]。

4.3 非胰岛素抗高血糖药物治疗 虽然胰岛素是管理GDM的黄金标准，但它也存在昂贵、有创性、涉及每日注射、患者依从性欠佳等问题。另一方面，口服降血糖药物的成本较低，又能增强患者的依从性，可获得与胰岛素类似的围生期结局。关于非胰岛素抗高血糖药物在妊娠期使用的安全性相关研究，多集中在格列本脲和二甲双胍上。在欧洲和南非，格列本脲和二甲双胍已用于治疗GDM多年。（1）格列本脲：与胰岛素比较，格列本脲在实现目标血糖水平也有类似的成功率及良好的妊娠结局，可明显减少低血糖的发生[39]。随机对照实验表明，格列本脲可作为医疗营养疗法/体育活动方案的一种额外且有用的辅助治疗，以维持目标血糖水平[39]。建议在妊娠期早上口服格列本脲2.5mg；如果血糖控制不理想，早上增加到5mg，同时晚上给予5mg；若血糖控制的目标水平仍未实现，早上增加到10mg，晚上增加到10mg。（2）二甲双胍是另一种口服降血糖药物，被认为是治疗GDM更合理的胰岛素替代品。此外，二甲双胍被归为B类药物，目前尚无相关研究证实其有胎儿毒性和致畸作用。尽管二甲双胍已被证实可以自由地通过胎盘，但尚无对胎儿不利的报道。Hend等[40]一项前瞻性随机对照研究表明，与胰岛素比较，二甲双胍治疗GDM孕妇在控制血糖以及母婴不良结局等方面差异均无统计学意义。两步法关于GDM管理的最新实践表明，口服降糖药物与注射胰岛素的效果相当，可作为GDM的一种合适的治疗方案[41]。

5 小结

全球范围内GDM发病率逐年增加，但目前关于GDM的筛查与诊断缺乏国际一致性标准，且GDM的发病机制复杂，至今仍未完全阐明，可能与肥胖、炎症、胰岛素抵抗、嘌呤代谢异常等因素有关。目前，生活方式干预和胰岛素注射是GDM的主要治疗方法。首先建议生活方式干预，若无效则用胰岛素治疗。此外，降糖药物也越来越多用于临床。目前尚未发现胰岛素、磺脲类降糖药、二甲双胍等药物造成明显的不良结局。随着研究的不断深入，会出现更理想的GDM治疗方案，以确保母婴安全，改善母婴预后。