假体植入后发生相关淋巴瘤的研究进展

杨枫 综述 房学东 审校

随着生物医学、材料学以及其他相关学科的迅猛发展，人工生物材料用于疾病治疗或进行组织充填，已经成为现代医学的重要技术。常用的体内植入物包括隆胸假体、心脏瓣膜、假体眼球、骨关节假体等。这些人工材料替代所引起的相关肿瘤也逐渐引起了关注，虽然发病率低，但仍有一定数量的病例报道。本文对假体植入后发生相关淋巴瘤的进行了系统回顾，并综述如下。

1 起搏器和长期的静脉通路

2003年，Hojo等[1]报道了1例表面钛制脉冲发生器植入后6年，左胸部手术瘢痕区出现直径8 cm的深色肿瘤伴坏死的病例。2009年，Moruzzo等[2]报道了1例68岁男性患者植入起搏器后2年，出现肿瘤，经治疗后好转；数年后更换起搏器时发现其周围有一直径6 cm的暗红色肿瘤；该患者唯一的全身症状为发热，且存在5年的慢性咽炎病史。这2例患者均为弥漫性大B细胞淋巴瘤，均与起搏器或脉冲发生器所在口袋的慢性炎症密切相关。相关实验室检查排除了免疫缺陷的存在，而起搏器植入患者的5年炎症病史也更支持了慢性炎症与非霍奇金淋巴瘤（NHL）间的相关性。

2 心血管瓣膜假体

心脏淋巴瘤并不少见，占淋巴瘤的9%～24%，但原发性的心脏淋巴瘤很罕见，占所有原发心脏肿瘤的1%，结外淋巴瘤的发生率为0.5%，甚至更低[3-4]，通常表现为NHL，且多数侵犯心室肌。目前，心脏瓣膜置换后出现的淋巴系统肿瘤的病例陆续出现于报道。

2010年，Miller等[5]报道了3例爱泼斯坦-巴尔二氏病毒 （Epstein-Barr，EB）相关的心脏及血管假体植入后的大B细胞淋巴瘤，其中1例采用了Bjork-Shiley机械瓣膜进行升主动脉瘤修复和瓣膜替换24年，1例采用了牛心包瓣膜生物假体进行主动脉瓣置换术8年，第3例则是主动脉夹层行人工合成管替换后5年在移植管远端出现假性动脉瘤。这些患者不存在任何淋巴瘤及恶性肿瘤病史，也没有免疫抑制现象。前2例患者的瓣膜缝合环以及第3例患者升主动脉的移植物都是由涤纶材料制成的。所有的3个病理样本均显示底部的生物组织材料被破坏，表面是与材料相关的无细胞纤维蛋白碎片，蛋白碎片的表面是混乱且高度多形性的细胞，类似感染后的表现，后被证实为弥漫性大B细胞淋巴瘤。Bell等[6]在2016年报道了采用主动脉根部Medtronic-Hall瓣膜和聚对苯二甲酸乙二醇（Dacron）假体移植10年后EB阳性的大B细胞淋巴瘤。此外，Berrio等[7]还报道了主动脉瓣假体置换后EB阴性的淋巴细胞瘤。Vivacqua等[8]报道了二尖瓣、主动脉瓣修复，升主动脉和半主动脉弓替换后4年短暂性脑缺血发作，病理诊断为恶性大B细胞淋巴瘤，手术胸骨切开，重建心肺循环，取出原假体移植物材料，术后多个疗程化疗，随访39个月，无复发迹象。这些病例中采用的是Dacron尼龙的瓣膜材料，而相关动物模型证明了Dacron存在致癌潜能[9]。

3 关节假体

1981年，McDonald等[10]首先报道了1例48岁男性，左胫骨骨折后经钢板固定17年，剧烈活动后出现腿部轻微疼痛，随后症状加重，出现盗汗和全身不适，平片显示骨折愈合良好，轻度骨质疏松和皮质不规则，低度感染，骨和邻近软组织的病理活检显示为恶性淋巴瘤。2001年，Ganapathi等[11]报道了1例全髋关节置换术后12年，因髋关节松动二次置换时发现关节周围弥漫性大B细胞淋巴瘤，同时在初次髋关节置换开始，患者的右侧髋部就出现了慢性排出性窦道，分离出了金黄色葡萄球菌，提出了淋巴瘤与感染相关的可能性[11]。之后，又有与关节假体相关淋巴瘤的陆续报道，且以B细胞来源的淋巴瘤为主[12-24]。这些病例的症状以原发性疾病为主，如关节疼痛、关节僵硬，局部严重感染、肿胀、窦道等，而影像学表现多为炎症、假体周围骨质溶解。多数患者经手术及放化疗后，预后良好。

用于关节置换的假体材料可分为4大类：金属、陶瓷、高分子及复合材料。已报道的病例中采用的假体多为金属假体。滑膜空间内金属假体受到体液的腐蚀，可导致金属离子的释放，关节置换术后患者的滑膜液和血液中显示钴、铬浓度显著增加[25-26]。这些金属离子对周围环境具有直接诱变作用，易引起淋巴细胞的生成[27]。此外，金属碎片的局部积累可能导致巨噬细胞的细胞膜受损，随后释放促炎介质并形成免疫原性复合物，进而刺激免疫系统反应[28]。

与B细胞来源的淋巴瘤相比，T细胞谱系的淋巴瘤不常见。迄今为止，关于此类假体植入后引发相关间变性大细胞淋巴瘤的报道仅有2例。Palraj等[18]报道了1例77岁的男性患者，胫骨骨折后不锈钢板修复固定7年，因出现膝关节内侧附件疼痛和红斑而就诊，后行CHOP方案全身化疗，因失随访而不知疗效。Yoon等[29]报道了1例70岁女性，左下颌骨钛制牙8年，因右上颌骨口腔黏膜肿胀发红就诊，发现口腔内损伤和多发性颈部淋巴结肿大。这2例均经病理检查确诊为间变性大细胞淋巴瘤。

4 乳房假体植入后引发相关的间变性大细胞淋巴瘤

乳房的非霍奇金淋巴瘤非常罕见，最常见的是B细胞淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤和结外边缘区淋巴瘤[30-31]。然而，关于乳腺周围T细胞淋巴瘤的报道很少（PTCL），仅占所有乳腺淋巴瘤的10%[32]。1997年，Keech等[33]首次报道了乳房假体包膜上发现的间变性大细胞淋巴瘤（BIA-ALCL）。ALCL的风险评估为1/500 000～1/3 000 000。2011年，美国FDA认为，假体隆乳有可能导致ALCL。截止到2017年2月1日，FDA共收到359例BIA-ALCL的医疗器械报告，其中包括9例死亡病例。大多数患者至少植入过一个毛面假体，而BIAALCL的发生与植入的假体填充物（盐水或硅胶）和植入假体的目的（隆乳或乳房再造）并没有相关性。

与原发性乳房ALCL不同，这些肿块或血清肿是由假体包膜所引起的，通常表现为假体周围的膨胀，包括乳房肿大、皮疹、包膜挛缩和淋巴结肿大。症状标志特征为迟发性（一般在假体置入后4个月～25年，平均9.3年），多数患者主诉仅仅为不适感，没有真正意义上的疼痛。有的患者表现为附着于包膜的肿块，有的表现为包膜周围积液，液体通常是浑浊的，有的仅因为乳房修复术中意外发现肿块，或乳房再造患者因发现乳房周围形成溃疡、淋巴结肿大而就医，经检查在包膜内发现ALCL[34]。BIA-ALCL疾病的临床进程常呈现多样性，有的仅表现为细胞学阳性结果，肿块可自行消退，有的则表现为转移性、难治性肿瘤，预后较差，甚至死亡。肿瘤细胞通常会在体液和包膜中同时发现，也可能被单独发现。

新版的NCCN指南证实，及时诊断和彻底手术切除淋巴瘤、假体及其周围的包膜，是治疗的最佳方案。多数情况下，局限于包膜的疾病可单独手术治疗。同时，还可以考虑取出对侧假体，因为约有4.6%的病例对侧乳房有偶发性的淋巴瘤。对于被诊断为难治性疾病的患者，例如出现不可切除的肿块或是淋巴结受累的晚期疾病，在手术的同时需要结合化疗等综合治疗。在这种情况下，如果疗效仍然不佳，可以考虑自体干细胞移植[35]。

也有部分文献报道了乳房假体植入后出现B细胞型淋巴瘤。在目前报道的4例病例中，全部采用的是硅胶假体，其中3例破裂，并且淋巴瘤出现在包膜外，但其中2例淋巴瘤的位置十分接近包膜内的假体；另1例包膜完整，淋巴瘤出现在包膜内[36-39]。B细胞淋巴瘤是最常见的原发性乳腺淋巴瘤，但是间变性大细胞淋巴瘤是最常见的假体植入后淋巴瘤。一个可能的解释是完整的硅胶和盐水植入物增加了间变性大细胞淋巴瘤的风险，但只有受损的硅胶假体会增加B细胞淋巴瘤的风险。这种假设具有投机性，需要更大量的病例进一步研究。

5 展望

假体植入后引发的相关的淋巴瘤大体可以分为2大类，即弥漫性大B细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。成人原发性的弥漫性大B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中最常见的一种类型，约占30%～40%，多见于中老年人。常以迅速增大的淋巴结为原发表现，其中40%～50%的患者有淋巴结外病变，出现发热、盗汗、进行性消瘦等全身症状，病程进展迅速，如不给予积极治疗，中位生存期不足1年。相比之下，假体植入后所出现的弥漫性大B细胞淋巴瘤，虽然目前所报道的病例数有限，但是多数患者的病灶局限且预后良好，多数初始表现为与原发疾病相关的症状，如心脏假体多表现为呼吸困难、心衰等症状，瓣膜血管假体表现为附壁血栓，关节假体可表现为关节疼痛、假体松动等症状。

研究认为，慢性炎症是引起假体相关B细胞淋巴瘤的关键因素，并与EB病毒感染密切相关。体内限定空间内组织长期与假体接触，恶性肿瘤在慢性炎症微环境中经历长期潜伏期，由EB转化的B细胞的细胞因子介导局部免疫抑制。许多基础研究已证实，用于心脏瓣膜假体的Dacrone尼龙材料和骨关节假体的合金材料与肿瘤的发生存在密切关系，这也为EBV阴性的患者提供了疾病发生的理论基础。去除肿瘤以及原有假体的置换是必须的，其次，根据NCC指南辅助以相应的放化疗，可达到较好的预后。

BIA-ALCL则不同于上述类型，其发生发展取决于假体物理形态和表面特征，病理表现多为假体包膜表面聚集大量体积较大的非典型ALCL细胞，而对于钛合金、不锈钢等材料，其表现更类似于经历了感染反应。可植入的心脏和静脉通道装置已经存在多年，与假体类似的硅氧烷弹性体界面长期与人体组织接触，但均未报道有相关ALCL发生。这可能与乳房独特的身体特征和微环境有关[19]。乳房假体是柔软可移动的，而其他假体却是刚性不可移动的。其次，虽然存在部分乳房假体植入后相关B细胞淋巴瘤以及其他假体植入后的间变性大细胞淋巴瘤的报道，但其间的相关性需要进一步的研究支持。

随着美容整形的发展，假体的应用日趋广泛。假体植入后引发淋巴瘤的报道并不多见，但仍应引起广泛重视。