喹硫平不良反应近况文献概述

孙振晓，孙宇新，于相芬

（1.山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东省临沂市276005；2.山东大学医学院2013级，济南市250012）

喹硫平是一种非典型抗精神病药物，可用于精神分裂症、急性躁狂、双相抑郁及双相障碍的维持治疗等[1]。随着其在临床的广泛应用，对其不良反应的认识也不断深化，现对近年来有关喹硫平不良反应的文献报道做一综述。

1 过敏性皮炎

郭正梅等报道1例20岁女性躁狂发作及妊娠早期患者应用喹硫平50mg，每日2次，3天后增至200mg/d，用药第5天双侧前臂及足背出现散在米粒大小的红色丘疹，第6天红色丘疹逐渐增多，密集，有小水疱，瘙痒不适，停药后第2天丘疹明显减少，第3天丘疹基本消退[2]。

2 听力下降

孙振晓等报道1例46岁男性精神分裂症患者，既往听力正常，应用喹硫平治疗，首剂100mg/d, 渐增至400mg/d,6天后出现听力下降，减量至200mg/d , 听力稍恢复,停用后听力恢复正常[3]。汪春运也曾报道1例[4]。其机制可能是喹硫平阻断α2受体，引起去甲肾上腺素（NE）脱抑制性释放，激动α1受体，引起耳蜗血管收缩，耳蜗缺血所致[5]。

3 心血管系统不良反应

3.1 窦性停搏、交界性逸搏

毛芝萍等报道1例55岁女性双相障碍患者，入院时无胸闷、心悸症状，心电图正常，应用喹硫平，首剂50mg/d，渐增至800mg/d合并拉莫三嗪100mg/d治疗，36天后出现心悸、胸闷、头晕。动态心电图示：窦性心律不齐，偶见多源性房性期前收缩、窦性停搏、交界性逸搏，逐渐停用喹硫平，加用米安色林治疗，7天后心电图好转[6]。

3.2 Q-Tc间期延长继发尖端扭转性室速

喹硫平通过阻断多巴胺D2受体及5-HT2a受体，阻断钾通道，钾外流减慢，延长复极化时间，引起Q-T间期延长[5]。Giancaterino S等报道喹硫平致Q-Tc间期延长继发尖端扭转型室速1例[7]。

3.3 低血压及惊厥样晕厥

Lai J等报道1例16岁男性双相障碍患者，既往身体健康，无癫痫及脑外伤史，体格检查及实验室检查未见异常。应用喹硫平50mg 2小时后出现面色苍白，血糖5.5mmol/L，心率72次/分，血压118/80mmHg，稍后测不到血压，突然倒地，上肢抽搐及角弓反张，意识丧失，无咬破唇舌及尿失禁，持续2～3分钟。恢复后对发作过程无记忆。测血压88/53mmHg，心率61次/分。给予低流量吸氧及心电监护，脑电图检查：无癫痫样放电。停用喹硫平，改奥氮平合并丙戊酸盐治疗，未再出现晕厥。作者认为该患者的惊厥样晕厥继发于喹硫平所致低血压[8]。

3.4 心动过缓及低血压

Nakamura M等报道1例72岁男性酒精性痴呆患者因精神行为症状应用喹硫平治疗，入院时脉搏69次/分，血压122/83mmHg,心电图示窦性心律，Q-Tc间期480ms。MMSE评分18/30，体格检查无异常，实验室及胸部X线检查除N-末端氨基酸脑钠肽前体轻度升高外均正常，为了控制易激惹及攻击性行为，渐将喹硫平增至225mg/d,精神症状控制。3个月后患者主诉困倦及体弱，发现心动过缓（48次/分），低血压（78/44mmHg）,心电图检查示窦性心动过缓（41次/分）伴室性期前收缩。实验室检查、胸部X线及超声检查无异常。将喹硫平减至100mg/d，7天后，心动过缓（50次/分）及低血压（110/70mmHg）改善。因患者易激惹及攻击性行为复发，停用喹硫平，加用丙戊酸钠400mg/d治疗，1个月后患者心动过缓及低血压消失[9]。

3.5 引起心肌炎表现为ST段抬高急性心肌梗死

药物性心肌炎的发病机制可能为超敏反应。其首发症状一般为发热伴C-反应蛋白（CRP）中等升高，还可出现呼吸道、胃肠道及泌尿道感染症状。可出现肌钙蛋白升高，超声心动图显示左心室功能受损。也有的患者在疾病进展过程中并不出现CRP、肌钙蛋白及嗜酸性粒细胞的升高。另外，即使无肌钙蛋白升高，左心室功能损害也可能很严重[10]。Wassef N等报道1例喹硫平引起心肌炎表现为ST段抬高急性心肌梗死。系18岁男性注意缺陷多动障碍患者，长期应用哌甲酯治疗，因并发双相障碍服用喹硫平治疗3周后，出现严重胸痛、恶心呕吐，心电图示下侧壁（Ⅱ、Ⅲ、avF、V5、V6）ST段抬高，前间壁（V1、V2） ST段压低。冠状动脉造影示冠状动脉正常。肌钙蛋白Ⅰ及肌酸激酶升高。心脏彩超示左心室收缩功能轻度受损而局部室壁运动无异常。心脏MRI示心外膜下心肌延迟强化，提示心肌炎。停用喹硫平及哌甲酯，应用雷米普利治疗，第2天肌钙蛋白Ⅰ下降，胸痛消失，8周内完全恢复[11]。

3.6 心肌病

心肌病起病隐匿，病情发展到一定阶段后，主要表现为劳力性呼吸困难。也可出现心动过速，但肌钙蛋白I/T及CRP一般正常。诊断几乎完全依赖超声心动图或其他心功能评估手段，可见左室功能下降及扩张，偶可见室壁增厚[10]。Smolders DME等报道1例37岁女性患者应用高剂量喹硫平治疗后发生心肌病，停用喹硫平数月后症状及超声征象均显著改善[12]。

3.7 心包炎

Bhogal S等报道喹硫平致心包炎1例[13]。

4 外周性水肿

喹硫平阻断α1受体，引起血管扩张，出现外周水肿[5]。Şahan E等报道喹硫平致面部及双下肢水肿1例[14]。Tuman TC等报道喹硫平致血管性水肿1例[15]。

5 消化系统不良反应

5.1 肝脏不良反应

喹硫平阻断H1受体，引起贪食，高胆固醇血症，导致肝细胞损害，肝细胞内丙氨酸氨基转移酶释放入血，血丙氨酸氨基转移酶升高[5]。Das A等报道喹硫平致肝损害 1例[16]。

5.2 缺血坏死性结肠炎

de Beaurepaire R等报道1例39岁男性双相障碍患者应用喹硫平100mg/d（3天后增至300mg/d）治疗，乳果糖10g,每日2次，曲帕替平10mg，每日2次治疗，第5天给予丙戊酰胺300mg/d,第7天给予普拉西泮20mg/d,第7天，患者出现腹痛、便秘,第8天停用丙戊酰胺及普拉西泮，第9天停用曲帕替平、喹硫平及乳果糖，体格检查示腹部压痛、腹胀、两侧有斑点。CT显示结肠明显扩张，盲肠和预穿孔，进行部分结肠切除术，证实为缺血坏死性结肠炎。其机制可能与喹硫平的抗胆碱能作用有关。作者认为本例缺血坏死性结肠炎的发生喹硫平起重要作用，乳果糖通过降低缺血坏死性结肠炎发生的阈值也起到一定的作用[17]。Vernay J亦报道喹硫平致缺血性结肠炎1例[18]。

6 泌尿生殖系统不良反应

6.1 急性肾衰竭

Yamada H等报道1例73岁男性因联合瓣膜病导致充血性心力衰竭患者行手术治疗，尽管手术成功，但出现肺部并发症，出现精神症状，应用喹硫平治疗，精神症状控制良好，但出现急性肾衰竭，需要持续血液透析，停用喹硫平，肾功能逐渐恢复[19]。

6.2 阴茎异常勃起

Jackson JC等报道1例48岁男性分裂情感性精神障碍患者，既往有高血压、高血脂病史，近8个月坚持服用喹硫平800mg/d、氯硝西泮1mg每日3次，阿替洛尔100mg/d、氢氯噻嗪12.5mg/d、普伐他汀40mg/d治疗，最近17天内发生3次阴茎异常勃起。经停用喹硫平，氯硝西泮减至1mg，每日2次，未再出现[20]。其机制可能与喹硫平阻断血管上的α2受体，舒张阴茎海绵体内的小梁平滑肌，海绵体充血，引起阴茎异常勃起[5]。

7 内分泌代谢系统不良反应

7.1 糖尿病

Nanasawa H等报道1688例应用喹硫平患者中，595例（35.2%）在观察期至少测定1次糖化血红蛋白，33例（2.0%）接受降糖药物治疗，18例（1.1%）为与喹硫平有关的新发糖尿病。在应用1.6年后，平均年龄54.5岁，男性8例，糖化血红蛋白及身高体重指数（BMI）分别为7.1%，及28.3kg/m2。17例患者在发现糖尿病时有血脂异常，在诊断糖尿病3个月内均停用喹硫平，4例在未应用降糖药的情况下改善，13例接受口服降糖药或胰岛素治疗，2例未应用降糖药糖化血红蛋白控制良好，10例在应用降糖药治疗的情况下，糖化血红蛋白5.0%～7.7%。发现几乎所有发生喹硫平相关糖尿病的患者均有血脂异常及BMI增高[21]。

Das S等报道喹硫平致糖尿病酮症酸中毒1例。系40岁女性双相抑郁患者，应用喹硫平400mg/d，丙戊酸盐500mg/d治疗10个月，出现极度疲乏、发热。无糖尿病及糖尿病家族史。体格检查：体重105kg,BMI 40.29kg/m2。余未见异常，Glasgow昏迷评分15分。实验室检查：随机血糖24.61mmol/L,尿酮体（+++），动脉血气分析：pH 7.1，重碳酸盐10.54mmol/L(正常22～26mmol/L)，动脉血二氧化碳分压30（正常35～45），提示失代偿性代谢性酸中毒。空腹血脂：胆固醇13.16mmol/L,甘油三酯32.41mmol/L,糖化血红蛋白9.2%（正常4%～6.4%）。血清胰淀粉酶、胰脂肪酶及其他指标均正常。诊断糖尿病酮症酸中毒。逐渐停用喹硫平，给予胰岛素及积极对症治疗，病情缓解。其机制可能与胰岛素减少，对胰岛细胞的毒性作用，自主神经系统功能失调及5-羟色胺对胰岛B细胞的拮抗作用有关。非典型抗精神病药物作为代谢应激源可激发糖尿病酮症酸中毒的发生[22]。

7.2 高甘油三酯血症伴发急性胰腺炎

Franco JM等报道1例50岁双相障碍患者，既往有糖尿病、肥胖及肠易激综合征病史，应用喹硫平治疗6月后，出现腹痛、恶心、乏力、烦渴、多尿。实验室检查血甘油三酯40.53mmol/L、脂肪酶2079IU/L、血糖29.58mmol/L、糖化血红蛋白10.4%。血常规示：白细胞3.9×109/L 、血红蛋白124g/L、血小板129×109/L 、中性粒细胞40.8%、淋巴细胞44%。血电解质、肝肾功能正常。腹部超声未发现胆囊及胆道异常。考虑急性胰腺炎，经停用喹硫平及对症处理，2个月后恢复正常[23]。喹硫平引起高脂血症的机制未明，可能与药物刺激肝脏甘油三酯的生成及改变脂肪酶介导的甘油三酯水解反应有关，甘油三酯代谢的改变可引起自由基增加，继发性引起急性胰腺炎[24,25]。

7.3 体重减轻

Demily C等报道1例37岁男性22q11.2微缺失综合征伴发精神分裂症患者应用喹硫平，渐增至300mg/d治疗，12周后，出现畏食及明显体重减轻(减少7.99kg)，血生化、甲状腺功能及腹部超声检查均无异常，停用喹硫平2个月后体重恢复（64.6kg）。再次应用喹硫平治疗，又出现畏食及体重减轻，再次停用后又恢复[26]。

7.4 抗利尿激素分泌不当综合征(syndrome of Inappropriate secretion of antidiuretic hormone,SIADH)

Koufakis T报道1例65岁女性精神分裂症患者应用喹硫平300mg/d治疗3个月，因出现全身强直阵挛发作而入院，体格检查无异常发现，血钠108mmol/L，血渗透压243mOsm/L，尿钠68mmol/L。肾、肝、甲状腺功能及皮质醇水平均在正常范围。诊断SIADH。经停用喹硫平及对症支持治疗，3天后恢复正常[27]。

刘洋等报道1例75岁女性精神分裂症或者应用喹硫平300mg/d 1年余出现气短、恶心、呕吐，活动后加重，伴双下肢及颜面水肿、头痛、口干、多饮、多尿，体格检查未见异常。血钠120.3mmol/L,血钾4.53mmol/L，血氯89.6mmol/L,血渗透压253mOsm/L，尿钠103.25mmol/L，甲状腺、肾上腺功能检查正常。垂体MRI无异常。诊断SIADH。停用喹硫平及对症处理，1周内恢复正常[28]。其机制可能与药物引起抗利尿激素（ADH）的释放及增加肾脏对ADH 的反应性有关[27]。

7.5 横纹肌溶解症

朱建新等报道1例93岁男性患者，既往有脑梗死、椎基底动脉供血不足、颈椎病病史10余年，冠心病、心绞痛、高血压病史5年，前列腺增生病史4年。目前应用尼麦角林胶囊30mg/d,单硝酸异山梨酯片20mg,每日2次治疗。因出现精神异常，给予喹硫平12.5mg/d，渐增至50mg/d。用药前血肌酸激酶（CK）47U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）10U/L，肌红蛋白阴性，用药2个月后CK 2069U/L，CK-MB 29U/L，尿素氮12.44mmol/L，肌红蛋白（+），尿潜血（+++++），停用喹硫平并经积极对症治疗，2天后CK开始下降，11天后CK及各项指标恢复正常[29]。喹硫平导致横纹肌溶解的机制可能为特异性药物反应或细胞色素P多态性和线粒体缺陷，而非典型抗精神病药物会导致线粒体复合物I功能缺陷[30]。

8 血液系统不良反应

8.1 嗜酸性粒细胞增多症

Chen LM等报道1例47岁男性酒精所致精神障碍患者应用喹硫平50mg/d渐增至200mg/d治疗4周后，发生嗜酸性粒细胞增多症，嗜酸性粒细胞高达7.63×109/L，停用喹硫平4周后恢复正常，没有心肌受损的表现。其机制可能与免疫反应有关，药物阻断H1受体，导致组胺增加，外周血嗜酸性粒细胞升高[31]。

8.2 粒细胞缺乏症

Glocker C等报道喹硫平致粒细胞缺乏症1例[32]。

8.3 血小板减少症

Lalli A等报道喹硫平致血小板减少2例[33]。Husnain M等报道喹硫平致血小板减少性紫癜1例[34]。

8.4 白细胞减少症和血小板减少症

Fan KY等报道1例23岁男性双相障碍患者，白细胞及血小板正常，应用喹硫平400mg/d合并丙戊酸盐1000mg/d治疗3.5个月后，出现发热、上呼吸道感染，发病第2天查白细胞1.99×109/L、中性粒细胞绝对值0.86×109/L、血小板81×109/L，停用丙戊酸盐，仍发热，白细胞及中性粒细胞绝对值、血小板持续下降，于第4天停用喹硫平，第6天症状消失，中性粒细胞绝对值、血小板回升，第8天恢复正常，白细胞7.92×109/L、中性粒细胞绝对值5.73×109/L、血小板171×109/L。第9天因精神症状恶化，应用氟哌啶醇不能耐受锥体外系反应，第18天加用喹硫平200mg/d及丙戊酸盐500mg/d，第20天增至400mg/d、1000mg/d，第24天白细胞3.12×109/L、中性粒细胞绝对值1.72×109/L、血小板136×109/L，第26天停用喹硫平，继续应用丙戊酸盐治疗，第30天恢复正常[35]。

9 神经系统不良反应

9.1 可逆性完全性失语

Chien CF等报道1例83岁女性患者，既往有糖尿病、高血压及左侧大脑半球缺血性卒中病史，无失语病史，因泌尿系感染伴发谵妄入院，感染控制后仍有轻度谵妄及失眠，应用喹硫平50mg/d治疗3天后出现完全性失语，头颅CT排除颅内出血，实验室检查证实没有感染恶化及电解质紊乱，在失语期间患者病情无恶化，未出现新的神经系统症状，停用喹硫平7天后完全恢复。喹硫平导致失语的机制可能与喹硫平的抗多巴胺活性有关，另外，年龄大及既往缺血性卒中（影响黑质纹状体通路）也参与了失语的发生[36]。

9.2 癫痫发作

Yalug I等报道2例青少年患者应用喹硫平出现新发的癫痫发作。1例为16岁鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症伴发精神发育迟滞女孩应用喹硫平50mg/d控制行为障碍，2天后发生全面性强直阵挛发作。另一例为7岁孤独症及精神发育迟滞男孩，应用喹硫平25mg/d控制行为问题，服用1次后出现全面性强直阵挛发作[37]。Shao SC等报道1例痴呆患者应用喹硫平治疗后发生致失神发作[38]。

9.3 颈肌张力障碍

Tso G等报道1例老年女性应用喹硫平治疗后发生颈肌张力障碍[39]。

9.4 脑干缺血性卒中

BozkurtZincir S等报道1例42岁女性双相障碍患者应用喹硫平300mg/d治疗2个月后，精神症状控制良好，出现突然跌倒、意识不清，1小时后出现复视、眼球运动不能急平衡功能受损、构音困难，体格检查发现左侧第Ⅲ、第Ⅵ对脑神经受损、眼球水平震颤、共济失调。MRI示右侧脑桥缺血灶。实验室检查除血脂稍高外未见异常。经停用喹硫平及对症治疗2周后，仅遗留左眼横向活动部分受限[40]。非典型抗精神病药物引起卒中的机制未明，可能与其引起的体位性低血压及高催乳素血症有关，高催乳素血症可促发血小板凝集，增加缺血性卒中的危险性，体位性低血压的直接心血管效应也可增加缺血性卒中的风险，研究表明对M1毒蕈碱及α2肾上腺素受体亲和力强的药物发生卒中的危险性大，且与剂量有关[41]。

10 对睡眠的影响

10.1 快速眼动睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder, RBD）

RBD是患者在深睡眠期出现提示其梦境的异常性、破坏性，且常常为暴力性的复杂运动行为。多导睡眠图显示患者在REM睡眠期存在异常升高的肌肉活动。Tan L等报道喹硫平致快速眼动睡眠行为障碍1例[42]。

10.2 不宁腿综合征(restless legs syndrome, RLS)

RLS是一种在入睡前出现双侧下肢深处产生难以忍受的不适感，活动后症状缓解的症状群。Soyata AZ等报道1例使用单一低剂量喹硫平发生RLS[43]。Vohra A报道4例喹硫平致不宁腿综合征[44]。其机制可能与其对多巴胺D2受体的阻断作用有关。

11 恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome,NMS)

NMS是抗精神病药物所致的严重不良反应，以严重肌强直，自主神经功能紊乱症状如发热、心动过速、血压明显波动、出汗，意识障碍为特征。白细胞总数及血清肌酸激酶升高，可引起血红蛋白尿及急性肾衰竭。已有报道2例路易体痴呆患者应用喹硫平治疗引起NMS 的报道[45,46]。

喹硫平的上述不良反应应引起临床医师的高度关注，严格掌握喹硫平治疗的适应证和禁忌证，避免滥用药物，用药前进行躯体状况的评估，用药期间要密切观察不良反应，及时发现，及时处理，确保用药安全。