睾丸显微取精手术获精率预测指标的研究进展

王大川 综述 王璟琦 审校

1. 山西医科大学第一临床医学院（太原 030001）; 2. 山西医科大学第一医院泌尿外科

大约15%～20%不育男性存在严重的不育症类型--无精子症，即3次或3次以上射精所得精液，离心15min后显微镜下检查未寻及精子。非梗阻性无精子症（non-obstractive azoospermia，NOA）是无精子症中最严重的类型，约占无精子症的60%。NOA指睾丸的精子生成功能受损，同时排除梗阻性因素导致的无精子症，其通常与下丘脑-垂体-睾丸轴的功能障碍有关。部分NOA患者可能通过激素促生精治疗，情况就可得到明显改善甚至成功孕育子代，而另一些患者则可能需要尝试手术取精，并结合卵泡浆内单精子显微注射技术（ICSI）孕育子代。

睾丸显微取精手术（microdissection testicular sperm extraction,MD-TESE）是目前最常用的NOA患者精子获取手术之一，其优点在于外科医生可以选择性地鉴别最可能含有精子的生精小管，并且与传统睾丸取精子术（TESE）相比，MD-TESE手术的精子获得率（sperm retrieval rate,SRR）明显更高。有研究表明[1]，MD-TESE的SRR为42.9%～63%，而传统睾丸取精术的SRR从16.7%（经皮睾丸活检）到45%(开放性睾丸活检）。

虽然与其他精子获取技术相比MD-TESE已被广泛接受，而且目前对于术前预测SRR指标的相关研究也较多，但是这些指标的具体作用尚不完全清楚，且存在争议。本文旨在综述所有预测MD-TESE的SRR指标的研究进展，包括年龄、睾丸体积、血清FSH和抑制素B、遗传学、精索静脉曲张史、隐睾症等无创性指标和组织病理学等有创性指标，以期指导临床工作者对拟行MD-TESE手术的NOA患者进行准确、系统的评估。

一、年龄

NOA患者的年龄一直被认为是一个可能的预测指标。有学者认为随着年龄的增长，活跃的精子发生区域会减少。有研究表明[2,3]，当男性年龄在45～50岁以上时会出现配偶怀孕率和活产率降低，然而，没有相关研究表明特定的年龄界限会出现男性生育率下降[4]。尽管如此，Emre等[5]研究发现，以30.5岁的平均年龄为界，＞30.5岁的患者MD-TESE的SRR明显低于＜30.5岁者。Okada等[6]研究发现，行开放性睾丸活检手术、年龄在35岁以下的患者SRR明显高于35岁以上患者。然而，Koga等[7]发现MD-TESE取精成功和失败的患者年龄分别为：（34.8±3.3）岁和（37.2±5.8）岁，两者间差异并无统计学意义。赵连明等[8]发现，MD-TESE取精成功和失败的患者年龄分别为（32.2±5.32）岁和（30.3±7.12）岁，两者间亦无统计学意义。

二、睾丸体积

Schoor等[9]定义睾丸长轴≤4.6cm以及FSH＞7.6 mIU/mL的男性很有可能为NOA患者。既往基于大多数NOA患者为小睾丸或睾丸出现不同程度的萎缩以及睾丸较大是正常精子发生标志的认识，研究者们认为睾丸体积可以作为预测MD-TESE的SRR指标。

虽然情况可能如此，但单独使用睾丸大小进行预测结果非常有限。尽管已有研究表明睾丸体积与传统TESE和睾丸穿刺精子抽吸以及MD-TESE的成功率呈正相关[10]，但一直未被证实其是一个很好的预测指标。而且，Mulhall等[11]研究发现，与传统TESE相比，睾丸体积＜10mL的患者行MD-TESE的SRR更高（27%：42%）。赵连明等[8]发现，MD-TESE成功取精的患者睾丸显著小于取精失败者。Ramasamy等[12]却发现，睾丸体积并没有预测MD-TESE结果的能力，小睾丸可能只代表精子发生不良，但无法预测局灶性生精小管的存在，故睾丸体积对于MD-TESE的SRR而言可能并不是一个很好的预测指标。

三、卵泡刺激素（FSH）

FSH是由GnRH刺激垂体后产生的一种糖蛋白。它通过与睾丸支持细胞上的受体结合而发挥作用，促进抑制素合成进而促进生殖细胞成熟[13]。由于这种生理机制以及非常高水平的FSH往往提示睾丸生精功能衰竭，许多研究者认为FSH可能有助于预测MDTESE的SRR。

有研究显示，传统TESE取精成功和失败患者的FSH水平存在显著差异[14,15]，而且较高FSH水平无精子症患者的SRR较低。Aydos等[16]的研究表明，FSH水平正常的NOA患者中接受外源性FSH治疗的实验组MD-TESE的SRR几乎是对照组的两倍（64%，33%），尽管实验组术前血清FSH 水平无明显改变。这些发现提示血清FSH水平可用于MD-TESE的SRR预测，并且提示MD-TESE术前使用外源性FSH治疗可提高SRR。

尽管以上研究证实FSH的SRR预测作用，然而，也有很多研究显示[17-19]FSH对SRR的预测价值较低或无预测作用。Ramasamy等[20]研究发现，与低水平FSH的患者相比，高水平FSH患者的MD-TESE具有相似或更高的SRR。Hung等[21]发现一部分FSH水平正常患者的SRR极低，而这些患者睾丸的组织病理学均显示精子成熟停滞。

以上研究中的明显差异，可能是因为FSH水平仅反映睾丸整体的生精功能，并不反映睾丸的生精状态，所以，有研究者认为FSH水平可能仅与睾丸中存在的生殖细胞数量有关，但是高水平FSH并不能反映局灶性生精小管的存在。

四、抑制素B

抑制素B是由睾丸支持细胞产生的对FSH起负调控作用的糖蛋白激素。研究显示在与FSH研究中观察到的结果相似，传统TESE取精成功和失败患者的抑制素B水平存在显著差异[14]。有研究发现[22]，睾丸中抑制素B水平与组织病理学上精子生成程度相关。睾丸生精功能障碍的患者抑制素B呈高表达[23]。基于这些发现，研究者们认为[24,25]抑制素B可作为提供准确SRR的预测指标。Bohring等[24]报道抑制素B在预测睾丸组织病理学特征方面的敏感性和特异性接近80%，而在预测SRR方面其敏感性和特异性下降至50%以下。Ballescá等[25]发现抑制素B水平在预测SRR方面，其敏感性为90%，特异性为100%。

相反，有很多研究结果显示[17,26,27]抑制素B并不能作为MD-TESE的SRR的预测指标。Tunc等[26]发现，传统TESE手术患者成功和失败组之间抑制素B的水平差异没有统计学意义，且其特异性仅为14%。Vernaeve等[27]的研究得出了相似的结果。

这些相互矛盾的发现使抑制素B成为了一个富有争议的预测指标，尽管有研究表明它可能不是最佳的预测指标，但也有研究者认为抑制素B与其他指标联合使用可以发挥较好的预测作用[10]。

五、遗传学和家族史

男性不育患者发现为NOA或严重少精子症（＜5×106/ mL）应进行核型和Y染色体微缺失检测[28]。由于发生在Y染色体上的微缺失，特别是在AZFa、AZFb和AZFc区域的微缺失，已经被确定在NOA患者的SRR预测方面具有重要作用，同时Cetinkaya等研究发现，不育症家族史可作为MDTESE的SRR的独立预测指标。有研究发现[29,30]，AZFa区和AZFb区缺失的NOA患者几乎没有可能获取到有活力精子。Hopps等[29]和Kamp等[31]发现，单独的AZFa区缺失较少见，其仅与支持细胞的组织病理学形态相关，而单独的AZFb区缺失常见于局灶性精子成熟停滞。鉴于这些观察结果，完全AZFa区或AZFb区微缺失的患者是禁忌行MD-TESE的。

AZFc区缺失的患者最常见的可能是精液中精子量较少，通常能够通过MD-TESE成功获取精子。Stahl等[32]对149例Y染色体微缺失的患者进行研究，发现AZFc区缺失患者的SRR为71.4%，但AZFa、AZFb、AZFb + c或完全Yq缺失患者均未检出精子。

故而，基因检测Y染色体微缺失对NOA患者MDTESE的SRR存在至关重要的预测作用，应该在MDTESE之前常规进行。

六、精索静脉曲张病史

有研究表明，精索静脉曲张常常导致精子质量差或无精子症。Schlegel和Goldstein[33]概述了精索静脉曲张修复手术的几个潜在、但有争议的指征，包括：低睾酮、预防睾丸生精功能障碍进行性加重、睾丸痛和NOA。基于以上认识，研究者们认为精索静脉曲张合并NOA的患者，在进行MD-TESE之前需要进行精索静脉曲张的修复，以改善睾丸的生精环境进而提高MD-TESE的SRR。

然而，有研究报道大约10%的患者在精索静脉曲张修复术后射精所得精液中精子数减少。目前对于NOA的精索静脉曲张修复手术仍然存在争议，但是，Haydardedeoglu等[34]将NOA合并精索静脉曲张的患者与单纯NOA的患者进行比较发现，精索静脉曲张接受修复手术的患者MD-TESE的SRR明显高于单纯NOA的患者，提示NOA患者精索静脉曲张的修复可能对MD-TESE的SRR起到改善作用。有报道指出，精索静脉曲张修复术后超过一半的NOA患者后期再行MD-TESE的SRR明显增加。Inci等[35]的研究报道,在NOA伴精索静脉曲张的患者MD-TESE之前行精索静脉曲张修复术可明显提高SRR。

七、隐睾症史

有研究表明隐睾症患者的睾丸体积与行睾丸固定术时的年龄存在相关性。然而，在对隐睾症合并NOA患者的研究中发现[36]，行睾丸固定术时的年龄对隐睾后NOA患者的睾丸体积、激素水平和SRR并无明显影响。研究表明合并隐睾症的NOA患者MDTESE的SRR（74%），明显高于其他原因所致NOA患者MD-TESE的SRR（58%）。Ramasamy等[12,37]研究发现，隐睾症患者接受MD-TESE有很大的机会可以成功获取精子。王俊龙等[36]研究发现，隐睾后NOA患者睾丸病理可能发生相对轻微改变，导致其SRR明显高于无隐睾病史的NOA患者。

八、组织病理学

有研究结果显示[38-40]，不同睾丸组织病理类型的MD-TESE的SRR分别为：唯支持细胞综合征（SCOS）患者22.5%～41.0%，精子成熟阻滞（MA）患者36.4%～75.0%，精子生成过少（HS）患者81%～100%，可见睾丸不同组织病理的SRR存在较大差异。同时，有研究显示MD-TESE前，行诊断性穿刺活检的睾丸组织病理类型对于后期MD-TESE成功获取精子的预测值接近90%。

尽管活检为成功获取精子提供积极的预测作用，但是，由于目前睾丸活检组织病理学分类的标准尚不统一，主要有Levin病理学分类和McLanchlang病理学分类等，不同的标准对于精子成熟阻滞程度的表述不尽相同，可能导致对同一病理类型的SRR相差很大。而且，穿刺活检作为有创性检查可能诱发诸多并发症，包括手术后睾丸疼痛，感染，血运障碍或血肿形成等。

综上所述，尽管对于MD-TEST手术SRR预测指标的相关研究较多，而且各研究对于相关预测指标的效能进行了评价，然而这些研究结果间明显存在差异或矛盾，其原因可能是由于相关研究的纳入标准或样本量大小差异所致，提示临床研究人员应对相关预测指标进行大样本、系统、深入的研究。