心房颤动危险因素研究新进展

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心房颤动(atrial fibrillation，AF)是目前常见的快速性心律失常，影响1%～2%的一般人群。AF的病理生理机制不完全清楚，心血管疾病危险因素并存，随着世界人口年龄结构改变，65岁以上人群比例逐渐增加，传统危险因素，如高血压、冠心病、糖尿病等患病率的升高，肥胖人群的增加，AF的患病率越来越高，在未来10年中，AF的发病率将急剧上升[1]。因此，了解所有可能的危险因素，并分析这些危险因素与AF的关系，将有助于形成针对这一严重心血管问题策略。

1 高血压

高血压是常见的心血管疾病，AF是临床上常见的重要心律失常，随着年龄增加，这两种情况经常并存，其患病率也迅速增加。AF的发生有不同的危险因素和临床条件，但由于其较高的患病率，高血压是AF发展的主要危险因素。许多病理生理机制(如结构改变、神经激素的激活、纤维化、动脉粥样硬化等)可解释AF的发生。一项Framingham参与的前瞻性心脏研究(Framingham Heart Study and Offspring)，超过20年随访，脉压每增加20 mmHg，AF风险增加24%。随着对左心房结构和电重构易导致AF发病的了解，关于AF及其病因的认识已深入。由于压力升高影响左心房大小和功能，高血压是容易引起AF的一个关键因素，因此，降压治疗可减少心房重塑。AF是心房重塑、自主神经障碍、心肌力学和代谢及其他环境和遗传因素共同引起。心房结构异常增加肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活化，如高血压病人的血管紧张素水平升高[2]，通过其直接致心律失常作用[3]及影响细胞的离子通道结构、功能和分布(特别是钾通道)和促炎机制引起AF。AF病人血管紧张素和血管紧张素转换酶水平升高[4]，高血压和AF已促使一些人使用如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)等特异性药物作为“上游疗法”，预防AF的发生和复发。除AF和高血压之间的直接关系外，高血压与其他心血管疾病有关，包括冠状动脉疾病、心力衰竭、代谢综合征、慢性肾脏病和睡眠呼吸暂停，这些并发症也增加AF的风险。

2 糖尿病

糖尿病是常见的代谢性疾病之一，已成为世界范围内的公共卫生问题，糖尿病所致心血管疾病的比例随着社会经济发展不断增加。有研究数据显示，我国成年人群的糖尿病总患病率为11.6%，远高于全球患病率[5]。作为一个高发病率的健康问题，糖尿病是AF的独立危险因素。Nattel等[6]进行大量研究，共计1 686 097例病人中有108 703例是AF病人，包含4个对照组和7个前瞻性试验组，上述所有研究均纳入荟萃分析，最终证实糖尿病引起AF风险增加34%。新近研究表明，糖尿病对AF发病率的独立影响存在争议，虽然现有研究未提供糖尿病与AF之间直接的因果关系依据，但同时存在糖尿病和AF是由C-反应蛋白升高、内皮细胞炎症和氧化应激介导的冠状动脉微血管疾病[7-9]可能发挥作用。左心房增大是已知的AF危险因素，而糖尿病可不依赖高血压和舒张功能导致左心房增大[10]。糖尿病通过特殊的副交感神经和交感神经引起心房神经重构，这本身可能引起AF。

2009年提出糖尿病的简单诊断标准，以糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%诊断糖尿病[11]。若干对HbA1c水平和AF不同方面的研究已开展，在社区动脉粥样硬化风险(atherosclerosis risk in communities，ARIC)研究对HbA1c水平和AF发生风险进行调查，HbA1c≥6.5%与AF的发生独立相关[12]。这一发现得到一个横断面研究支持，无论是HbA1c≥6.5%还是HbA1c水平增高，在初始HbA1c<6.5%病人与AF风险增加有关[13]。Dublin等[14]病例对照研究调查AF病人的个性特征，HbA1c水平每增加1%，AF风险增加14%。

3 肥 胖

超重或肥胖是世界范围内快速增加的流行病。肥胖和AF是两种常见的疾病。美国4个心血管高危险因素社区进行前瞻性随访研究期间，记录1 775例AF病人，其中40%超重和27%肥胖[15]，与正常体重的个体比较，调整其他指标后，肥胖者AF风险几乎增加1倍；在肥胖男性中，调整混杂因素后增加体力活动，这种风险有减弱趋势。一项荟萃分析进一步证实肥胖和AF之间的关系，包括16项研究和123 429例病人，肥胖者与非肥胖者比较AF风险增加近50%[16]。超重个体体重指数(BMI)和AF风险之间存在等级关系，肥胖上升39%，AF风险增加87%；女性与男性相比，这种效应放大。体重减轻可能减少AF风险，在一个相对较小的研究中得到证实。150例平均BMI为27 kg/m2的AF病人随机分为医生指导减重组和维持一般生活方式组，两组均排除其他风险管理，如高血压、血脂异常、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)、吸烟、饮酒等因素。干预组BMI下降3.5 kg/m2，且在6个月～15个月内，以AF严重度量表作为判断标准，AF症状的严重程度显著减轻，动态心电图监测的AF发作次数减少3.3次，AF持续时间从1 176 min减少到491 min。超声心动图示左心房扩大和左心室肥厚改善，表明体重减轻通过逆转心房重塑治疗AF。肥胖人群AF发生的机制可能与肥胖相关的全身炎症反应及神经激素的级联有关。减肥的益处是剂量依赖性，线性体重减轻和体重波动不明显病人获益最大。因此，减轻体重应成为AF风险因素管理的基本。

4 OSA

OSA是一种常见的与睡眠有关的呼吸障碍，它是由于睡眠时上呼吸道反复塌陷引起的，导致间歇性气道阻塞和气流缺乏。据报道，AF病人OSA患病率为21%～80%，高于无AF对照组[17]。有效治疗AF可降低呼吸暂停频率，共存OSA降低AF的治疗效果，OSA存在情况下，心律失常复发风险增加。现有研究数据，将OSA的识别和管理策略作为AF管理的一部分，可减少心律失常对个人和社会的影响。睡眠心脏健康研究比较有或无OSA受试者心律失常发生率，并报道AF患病率分别为4.8%和0.9%[18]，这项研究数据显示，在呼吸暂停或微觉醒发作后，心律失常事件发生几率较正常呼吸高出近18倍。有关未发生AF病史的成人回顾性研究显示，OSA和夜间睡眠氧饱和度降低是年龄<65岁老年人发生AF的独立预测因子。目前研究证据表明，OSA的存在和严重程度与AF的危险性增加有关，虽需要进一步研究，以充分理解与这些条件相联系的生理机制，但它们之间可能存在许多联系，其中包括间歇性低氧、反复出现呼吸暂停和增加的负胸压[19]，这些均导致交感神经活动和氧化应激增加及心房和心室可能的电重构和结构重塑。有研究表明，持续气道正压通气(CPAP)治疗可防止胸腔内压力和相关动脉氧较大波动，改善心房传导，逆转电重构[20]，改善氧化应激[21-23]，具有预防左房重构作用，可能逆转或减轻OSA，同时减轻有关的不良心血管反应。AF病人较好地管理OSA，可优化抗心律失常治疗策略的有效性，改善病人的预后，降低病人的护理费用。

5 高尿酸血症

尿酸(SUA)作为一种简单独立指标，在各种心血管疾病，包括冠状动脉疾病、心力衰竭和AF等疾病的发病率和死亡率上有独立的标记。Letsas等[24]研究显示阵发性AF和永久性AF病人血UA水平明显高于对照组；而多因素分析显示，SUA是永久性AF的独立预测因子，对40岁以上住院病人的回顾性观察研究中，高血UA水平与AF之间的独立关联在ARIC研究认为是明显的[25]。最新研究显示，SUA≥8 mg/dL是AF的独立预测因子。

高尿酸血症与内皮功能障碍、氧化应激、异常高水平的炎性标志物及胰岛素抵抗有关。黄嘌呤氧化酶活性增加使尿酸生成增加，而其催化嘌呤代谢的最终产物与一些炎症标志物，如C反应蛋白、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子-α有关[26]。研究数据表明，当SUA通过特定的转运蛋白(包括果糖转运蛋白)进入细胞时，可起到氧化作用，激活蛋白激酶途径，诱导多种促炎介质(如IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子)、单核细胞趋化蛋白-1和生长因子的释放，表明氧化应激和炎症参与心房重构过程，导致离子通道s-亚硝基化，缩短动作电位的平台相，加速复极和AF。在病理生理条件下，SUA可反映黄嘌呤氧化酶活性上调的现象。SUA可能是细胞损伤的内源性信号，激活细胞的免疫反应。有研究证据表明，黄嘌呤氧化酶在AF机制形成和提高心房易损性方面起重要作用，而黄嘌呤氧化酶抑制剂、别嘌呤醇可防止AF，其可能是AF治疗的新靶点[27]。

6 酒精消费

AF被称为“假日心脏综合征”，据报道，超过50%美国成年人习惯于定期饮酒，约13%偶尔饮酒[28]。急性酒精摄入和AF之间的关联在数十年前已认可，酒精消费增加伴随AF风险增加。哥本哈根城市心脏研究中，每周饮酒超过21杯使AF风险增加39%[29]，而超过35杯则增加45%。即使纠正酗酒后适量饮酒，仍可能增加AF风险，这与饮酒量相关。一项前瞻性荟萃分析研究报道，每天额外饮酒增加男性和女性AF的风险约8%[30]。酒精消费与AF发生风险之间似乎是线性关系，且酒精消费无安全阈值[31]。酒精可能是AF的诱因，持续长期酒精消费可能诱发心房电重构，产生致心律失常。基础研究兔子体内为期5 d的酒精灌注可显著降低L型钙通道和钠通道数量，且观察到兔子的心房暴露于乙醇及其代谢产物乙醛和乙酰胆碱依赖的钾通道表达增加，增加的钾通道通过加速复极化缩短动作电位时程[32]。酒精直接影响心房动作电位，为折返和AF提供电生理环境，动物模型中，酒精缩短有效不应期，也减慢心房内传导，有利于缩短波长和促进折返。在习惯性中重度饮酒者研究中，6标准杯威士忌摄入使H-V间期延长，窦房结恢复时间缩短，诱导71%的房性或室性心律失常[29]。慢性酗酒者低钾血症常见，主要由于酗酒者不适当的尿钾排泄及低镁血症介导的[33]。钾丢失可通过剧烈呕吐加重，通过增加兴奋性诱发AF，使细胞静息膜电位超极化降低，可能增加钠通道，导致细胞膜电位较快地上升。酒精具有利尿作用，提高抗利尿激素和醛固酮水平可能引起电解质紊乱进一步导致心律失常。酒精可刺激交感神经，促进肾上腺素分泌，这种交感神经兴奋状态可介导阵发性AF。酒精及其代谢产物乙醛，有直接心脏毒性影响，损害心肌兴奋收缩偶联，抑制肌浆网钙释放，引起氧化应激，蛋白质损伤和脂质过氧化[34]。目前研究表明，习惯性饮酒和酗酒都可能增加AF风险，若避免不健康饮酒，可预防一定比例AF的发生。

7 小 结

AF是世界范围内日益加重的疾病，其预防在临床上未得到足够重视。AF的危险因素是复杂的、多因素的，许多可改变的生活方式和随之带来心血管疾病的增加AF发生的风险，对这些危险因素的识别、预防和适当管理及促进健康生活方式的选择，可一定程度预防AF的发生。

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