维生素D缺乏与动脉粥样硬化相关性的研究进展

柳家翔（综述） 张莉，2（审校）（通讯作者）

（1贵州医科大学 贵州 贵阳 550004）

（2贵州医科大学附属医院 综合病房 贵州 贵阳 550004）

随着社会经济发展及生活水平的提高，人们的生活习惯有了很大的改变，从而进行户外活动的时间显著减少，体内维生素D的合成受到显著影响，维生素D缺乏症大约占世界人口的30～50%[1]，越来越多的证据表明维生素D缺乏与动脉粥样硬化的进展有关[2]。维生素D通过改善内皮功能障碍、抑制炎症或免疫过程及血管平滑肌细胞的增殖和迁移、降低胰岛素抵抗、改善脂质谱等途径对动脉粥样硬化进行有效保护，进而发挥多种血管保护作用。

1.维生素D概述

人体维生素D主要由阳光中紫外线照射皮肤合成，部分通过饮食摄入；而通过胃肠道吸收维生素D的效率只有约50%，因此依靠膳食摄入可能不足以防止维生素D缺乏[3]。食物来源和自身合成的维生素D均无生物学活性，需与血浆中的维生素D结合蛋白结合运输至肝脏，经肝内的25-羟化酶作用形成25(OH)D，之后在肾脏1α羟化酶的催化作用下生成有较强活性的1,25(OH)2D，它与维生素D受体结合发挥生物学效应。流行病学研究显示全球近l0亿人处于维生素D不足或缺乏状态，多项报道表明我国人群维生素D缺乏或不足现象也较为普遍，其主要危险因素包括老年、女性、冬季、高纬度等[4,5]。国际骨质疏松基金会[6]定义25(OH)D＜10ng/ml为维生素D严重缺乏，25(OH)D＜20ng/ml为维生素D缺乏，20～30ng/ml为维生素D不足；25(OH)D达到30ng/ml为补充维生素D的最低目标，最佳为30～50ng/ml，目前已被大多数学者接受并使用。

2.维生素D对动脉粥样硬化过程的影响

随着生活水平的提高，动脉粥样硬化性心血管疾病的发病率和死亡率不断上升，严重影响人们的生活质量。近些年研究发现维生素D可能通过多种机制影响动脉粥样硬化，主要体现在以下几方面：

2.1 对促炎细胞因子的影响

环氧合酶（COX）亚型COX-1和COX-2通过催化花生四烯酸转化为内过氧化物，然后转化为前列腺素和血栓素，在内皮衍生的收缩因子的产生中发挥重要作用；COX-2是一种诱导型酶，该亚型的表达由促炎介质如细胞因子和活性氧诱导[7]。维生素D通过减少COX-2的表达，增加15-羟基前列腺素脱氢酶的表达，促进前列腺素的失活，同时还可下调前列腺素受体的表达[8]。维生素D还对促炎细胞因子的核因子Kappa-B(NF-kB)和p38MAPK信号产生抑制作用，使其成为一种强有力的抗炎因子[9]。

2.2 免疫反应和内皮反应对氧化应激的调节

研究表明维生素D将Th-1的T细胞应答转移至Th-2，这可能会限制Th-1免疫的动脉粥样硬化反应[10]。维生素D可以通过抑制T细胞增殖，并降低IL-2和INF-γ的表达，延缓动脉粥样硬化的发生。维生素D还能经免疫细胞的VDR介导而下调NF-KB活性、增加IL-l0含量、降低IL-6、IL-12、INF-γ的产生，进而抑制巨噬细胞活性，减少动脉粥样硬化的发生[11]。

2.3 血管平滑肌细胞的增殖和迁移

细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）是参与内皮素依赖性DNA合成的关键细胞蛋白，1,25(OH)2D可直接抑制内皮素诱导的CDK2产生而不改变蛋白质；作为调节开关，外周血中的维生素D通过抑制内皮素依赖性DNA合成和细胞增殖并抑制CDK2的活化而抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移。

2.4 对血管平滑肌和血管收缩物代谢产物的影响

Shi等人[7]发现维生素D可能通过抑制内皮中的钙离子载体A23187发挥作用,钙向内皮细胞中的流入导致钙依赖性磷脂酶A2的活化，磷脂酶A2将膜磷脂转化为花生四烯酸，其最终产生内皮衍生的收缩因子；维生素D可能通过干扰钙刺激过程来减少花生四烯酸的代谢产物的释放，在内皮衍生的收缩因子的产生中发挥重要作用，而非选择性COX抑制剂可消除内皮依赖性收缩。

2.5 对内皮一氧化氮产生的影响

1,25(OH)2D充当内皮细胞中一氧化氮（NO）合酶的直接转录调节因子，直接调节动脉内皮中NO合成酶的转录。此外，维生素D通过激活内皮细胞中的磷脂酰肌醇3激酶进而引起内皮NO合成酶的激活，催化I-Arg产生一氧化氮[12]。维生素D缺乏导致NO生物利用度下降，随后血管僵硬可能使动脉系统易发生内皮损伤并引发动脉粥样硬化的反应。

2.6 对血小板和白细胞的聚集和粘附的影响

血小板-白细胞通过动脉系统中的NO介导机制进行部分调节。内皮损伤使血小板沉积增强，并随着斑块的形成而进一步引起炎症反应。重复创伤导致斑块侵蚀，侵蚀的斑块形成不规则表面并失去其对内皮细胞的保护性覆盖，使血小板和白细胞聚集，导致纤维粥样斑块形成和去稳定化。维生素D可能在减少血小板和白细胞聚集中起重要作用，并且对这些侵蚀的斑块的粘附及防止进一步的斑块去稳定化具有影响。

2.7 下调肾素-血管紧张素系统（RAS）活性

维生素D还可能参与RAS的调控，进而影响动脉粥样硬化形成过程。血管紧张素II增加了肾脏的水分和钠的重吸收，导致血压升高；同时还导致血管平滑肌重构，使患者易患动脉粥样硬化。1,25(OH)2D通过cAMP的转录调节抑制肾素基因表达。在一项大于3000人的研究中，低水平的25（OH）D和1,25（OH）2D与上调的循环RAAS独立相关[13]。

2.8 维生素D和下丘脑轴

甲状旁腺通过分泌甲状旁腺激素（PTH）来调节钙和磷酸盐。维生素D增加肾对钙重吸收，进而调节PTH分泌；当维生素D缺乏时，PTH分泌增加，持续升高的PTH可能导致炎症增加，这可能有助于促进动脉粥样硬化途径[14]。

2.9 维生素D和胰岛素代谢

维生素D水平与胰岛素分泌和β细胞功能相关[15]。维生素D缺乏可能增加胰岛素抵抗，但不是导致这种代谢问题的唯一因素。膳食补充维生素D尚未被证明可以改善胰岛素的敏感性或分泌。在糖尿病合并维生素D缺乏的人群中动脉粥样硬化的发生率增加。

2.10 维生素D和胆固醇水平

有研究发现维生素D缺乏与血脂异常之间存在关联[16]。在维生素D缺乏的状态下，胆固醇的运输会发生改变，导致循环胆固醇增加，这可能会加速动脉粥样硬化[17]。在一定程度上，维生素D也会影响巨噬细胞的活化，从而导致动脉纤维斑块形成。

3.结语

近年来维生素D缺乏已成为全世界公共健康问题，其与动脉粥样硬化相关性的研究也逐渐成为人们关注的焦点。目前认为，维生素D水平与种族、地区及日照等有关，血清维生素D水平在不同地区及不同时间测量数值有所不同，这可能会导致在不同条件下关于维生素D与动脉粥样硬化相关性研究结果会有较大差异，同时对维生素D缺乏究竟到何种程度开始补充治疗以及补充后能否改善动脉粥样硬化，在很大程度上仍是未知数。因此仍需要更多的基础研究和大规模的临床试验，进一步完善或修正维生素D参与动脉粥样硬化发病的相关机制。