重组人血小板生成素对难治性原发免疫性血小板减少症的维持治疗

张榆 ，俞立虹 ，沈建平 ，邓姝

（1.浙江中医药大学，浙江 杭州 310053；2.浙江省中医院，浙江 杭州 310006）

原发免疫性血小板减少症 （idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）既往命名为特发性血小板减少性紫癜，是临床上最常见的获得性出血性疾病[1-2]。已有证据表明ITP是获得性器官特异性自身免疫性疾病，通常是血小板自身抗体或细胞毒性T淋巴细胞导致的血小板破坏增多和巨核细胞成熟障碍引起的血小板生成减少导致[3-4]。难治性ITP约占全部血小板减少性紫癜的11%～35%，其主要原因是患者体内存在血小板特异性抗体，单核-巨噬细胞系统遭到破坏造成血小板减少[5]。重组人血小板生成素 （recombinant human thrombopoietin，rhTPO）通过调节巨核细胞的增殖分化与成熟来增加血小板计数，成为治疗难治、复发ITP的一种有效方法。rhTPO有升高血小板的作用，但是作用并不持久。rhTPO的“减低剂量”维持治疗在ITP患者中具有较好的疗效，但给药间隔需根据个体化进行调整，药物的安全性与短期使用相当[6]。本文主要针对难治性ITP的rhTPO维持治疗剂量、给药间隔及长期治疗的安全性作一综述。

1 定义和治疗进展

根据2016年国际ITP工作组制定的难治性ITP明确定义为对脾切除无效，或脾切除后复发，呈现重型或高风险仍需治疗的ITP[7]。也有学者从临床实际出发，提出可适当放宽，将那些不愿意接受脾切除术或者身体不能耐受手术者，维持治疗又无效的患者也可以纳入难治性ITP的范畴[8]。难治性ITP的治疗主要是抑制自身抗体产生、减少血小板破坏、刺激血小板生成，主要包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗、TPO受体激动剂等。然而，这些疗法并未使难治性ITP的治疗效果获得长久维持，并且药物不良反应影响了患者的生存质量。随着难治性ITP发病率及病死率逐渐增加，新型治疗药物 （Veltuzumab、Syk抑制剂、抗CD40、抗CD40L、抗CD52等分子靶向药物）可降低ITP发病率及病死率，开辟了治疗难治性ITP的新途径，但有效性及安全性有待进一步研究[9]。rhTPO“减低剂量”维持治疗在难治性ITP患者中具有较好疗效，药物的安全性与短期使用相当[6，10-11]。

2 rhTPO作用机制

在ITP发病过程中，有75%的患者自身抗体可对巨核细胞破坏产生介导作用，减少其对人血小板生成素的反应性，患者骨髓中可见巨核细胞增多，且成熟障碍；与再生障碍性贫血相比，ITP患者人血小板生成素水平明显较低，这一研究为rhTPO治疗ITP提供了充足依据[12-13]。rhTPO是利用基因重组技术实现在仓鼠卵巢中表达并经提纯制成的全长糖基化血小板生成素，与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用，属于特异性高的血小板刺激因子，能直接作用于患者骨髓造血干细胞，在血小板生成的每一个阶段均起到调节作用，具有升高血小板水平的特异性。rhTPO治疗患者免疫性血小板减少症的效果也可能与其调控血清炎症反应蛋白有关，经治疗后患者血小板数明显升高，且治疗后血清 IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ、内皮素及其受体、瘦素及其受体、MMP-2和 MMP-9水平明显降低[14]。刘晓帆等[15]指出，rhTPO可通过与TPO特异性受体C-MPL发生结合反应，通过JAK／STAT、RAS和活化蛋白酶等途径介入到巨核细胞系后，对其增殖、分化与成熟一系列过程进行干预，经过细胞分裂后形成生理功能完善的血小板。

3 rhTPO治疗

3.1 短期治疗 赵永强等[16]进行了一项多中心临床试验来评价rhTPO短期（≤14天）治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜患者的有效性和安全性，将82例慢性难治性ITP患者皮下注射rhTPO 10μg/kg，1次/d，疗程 14天，结果用药前血小板计数中位数为 15.5（6.0～24.0）×109／L、给药后 5、7、15天时分别升至 27.5（16.0～47.0）×109／L、35.0（20.5～78.0）×109／L 和 77.0（41.8～119.5）×109／L。 近期有效率为85.3%，其中显效58.5%，有效26.8%。临床不良反应有3例 （3.6%），分别为头痛伴血压轻度升高、轻度头晕和膝关节疼痛各1例，均未予特殊处理，停药后症状很快消失。经动态观察，rhTPO无升高Hb和WBC的作用，对肝肾功能、凝血功能无明显影响，证实rhTPO治疗慢性ITP具有明确的疗效和较好的安全性[16-18]。然而缺点是疗效短暂，停药后血小板计数逐渐下降，2～4周后下降至基线水平。故一般认为rhTPO仅可一过性升高慢性难治性ITP患者的血小板计数[19-20]。

3.2 维持治疗 魏昱[10]关于小剂量rhTPO用于经过标准剂量rhTPO治疗有效患者的维持治疗的前瞻性临床研究中，21例经激素治疗无效／复发以及难治性ITP患者均给予标准剂量rhTPO，300IU/kg，皮下注射，1次/d，连续应用14天，第15天评价治疗有效者给予小剂量rhTPO维持治疗，方法为第15～28 天 rhTPO 150IU/kg，1 次/d， 第 29～42 天rhTPO 150IU/kg，隔日给药1次；第43～56天 rhTPO 150IU/kg，每周给药2次。如外周血小板计数低于30×109／L或有出血表现则退出维持治疗。21例标准剂量rhTPO治疗患者中有7例进行了维持治疗，5例在维持治疗期间达到了完全缓解（外周血小板计数平均值在＞50×109／L），2 例复发。 标准剂量治疗有效的患者继续应用小剂量的rhTPO维持治疗有助于外周血小板计数稳定在安全范围以内，从而规避出血风险，但需进一步多中心临床随机对照试验探讨最佳的维持治疗方案。焦雪丽等[11]在连续应用重组人血小板生成素联合泼尼松治疗初治免疫性血小板减少症的临床研究中，1.5万单位每周2次的剂量维持治疗可持续有效地提升血小板。蔡华聪等[6]也进行了一项前瞻性多中心临床研究，与前面不同的是，该试验是根据血小板计数来调整给药间隔，方法为将试验分为两阶段：（1）入组前筛选阶段：糖皮质激素正规治疗无效或复发的ITP患者，给予 rhTPO 300IU/（kg·d），疗程≤14 天；PLT≥100×109/L时停用 rhTPO，14天内若连续 2次PLT≥50×109／L，则进入维持治疗。 （2）维持治疗：疗程为12周，给药方法：rhTPO 300IU/kg，初次给药隔日1次，每周监测血小板计数，根据以下方法调整给药间隔：PLT 连续 2 次＞150×109／L， 停药观察，待PLT 降至≤150×109／L 恢复用药；PLT （100～150）×109／L 者，延长给药间隔；PLT（30～100）×109／L 者，剂量不作调整；连续2次PLT＜30×109／L者退出研究。结果入组120例中91例符合维持治疗，77例进行维持治疗，38例完成维持治疗。在维持治疗第4、8、12周，治疗有效率分别为 92.6%（63/68）、82.7%（43/52）、85.0% （34/40），接受维持治疗的患者血小板计数中位数波动于（70～124）×109／L。 在完成治疗的患者中，持续隔日用药者为11例，每周1～3次者19例，每周1次甚至更少者8例（其中4例在维持用药1～3周停药，观察期间血小板计数正常）。本研究中，没有因rhTPO相关不良反应而退出研究的病例。与rhTPO相关的不良事件包括皮疹、肝酶升高、抗体产生，程度均较轻，药物的安全性与短期使用相当。提示根据血小板计数延长给药间隔的减少rhTPO剂量维持治疗，可使绝大多数ITP患者的血小板计数维持于安全水平，防止出血风险。

4 小结

部分慢性ITP患者仍需长期使用促血小板生成类药物方能维持血小板水平于安全范围内。国内外研究已证实[16-18，21]，重组TPO分子及TPO受体激动剂治疗激素无效／复发以及难治性ITP疗效确切，能在短时间内使血小板计数上升至安全水平，有效控制出血症状，不足之处在于停药后外周血小板计数有可能逐渐回落，且维持治疗期间血小板计数也有可能降至30×109／L以下，存在再次出血风险。华宝来等[22]报告了应用TPO产生抗体的个别报道，但其抗体中和实验结果均为阴性。朱铁楠等[23]在血小板减少患者中多次皮下注射rhTPO，药代动力学研究中发现，血药浓度升高的水平与累积给药量呈正相关，在给药14次后，药物在体内无蓄积倾向。故延长给药间隔导致稳态谷浓度呈下降趋势。研究表明rhTPO维持治疗可使绝大多数ITP患者的血小板计数维持于安全水平[6，19-20]，但“减低剂量”治疗可能使受试者体内的谷浓度不同程度下降，进而造成血小板计数下降，rhTPO最佳维持治疗方案尚未明确。目前艾曲泊帕和罗米司亭等在ITP患者中长期使用的有效性和安全性已被多项研究证实[24-26]，但绝大多数研究均采用“标准剂量”（维持原用药方案）治疗，小剂量用药或者延长给药间隔的“减低剂量”维持治疗仅见于个案报道，是否有效尚无定论。长期应用rhTPO能否导致脏器功能损伤、血小板增多和血栓形成、骨髓网硬蛋白形成并进展至纤维化，以及停止治疗后血小板减少再次出现等，长期以来备受关注[27]。焦雪丽等[11]报道，连续应用rhTPO 90天未发生严重的不良反应，未出现因不能耐受而退出治疗者，随访至研究终点180天时，也未观察到严重的不良反应，药物的安全性与短期使用相当[6，12-13，28]。目前需要解决的问题主要包括明确最佳用药剂量和给药间隔、延长给药间隔并酌情增加单次给药剂量能否提高治疗有效率，以及维持治疗期间复发患者是否需要增加剂量，或者缩短给药间隔能否重新获得缓解等，有待于进一步研究。

[1] George JN，Vesely SK，Woolf SH.Conflicts of interest and clinical recommendations:comparison of two concurrent clinical practice guidelines for primary immune thrombocytopenia developed by different methods.Am J Med Qual，2014，29（1）:53

[2] 王颖超，刘满菊，朱桂英，等.Th17/Treg细胞比例失衡在儿童原发性免疫性血小板减少症中的意义.中国当代儿科杂志，2016，15（3）:238

[3] Grace RF.Standardized clinical assessment and management plans（SCAMPs）:perspectives on a new method to understand treatment decisions and outcomes in immune thrombocytopenia.Semin Hematol，2013，50 （l1）:S31

[4] Zhan Y，Hua F，Ji L，et al.Polymorphisms of the IL-23R gene are associated with primary immune thrombocytopenia but not with the clinical outcome of pulsed high-dose dexamethasone therapy.Ann Hematol，2013，92（8）:1057

[5] 席壮新.重组人血小板生成素与人血丙种球蛋白治疗难治性血小板减少性紫癜.贵阳医学院学报，2015，40（2）:172

[6] 蔡华聪，王书杰，富玲，等.重组人血小板生成素用于原发免疫性血小板减少症维持治疗的有效性和安全性—多中心临床研究.中华血液学杂志，2017，38（5）:379

[7] 郭珊珊，于天启，陈志雄，等.原发免疫性血小板减少症（下篇）.血栓与止血学，2016，22（2）:195

[8] Cuker A，Neunert CE.How I treat refractory immune thrombocytopenia.Blood，2016，128（12）:154

[9] 胡兰，喻雕，周泽平，等.难治性原发免疫性血小板减少症的治疗进展.实用医学杂志，2017，33（3）:337

[10]魏昱.重组人血小板生成素治疗原发免疫性血小板减少症的临床研究.山东大学，2011

[11]焦雪丽，关红梅，丁现超，等.连续应用重组人血小板生成素联合泼尼松治疗初治免疫性血小板减少症的临床研究.血栓与止血学，2017，23（4）:545，552

[12]王萌，刘延方，孙慧，等.重组人血小板生成素治疗46例新诊断的免疫性血小板减少症成人患者的临床观察.中国实验血液学杂志，2016，24（2）:531

[13]Wörmann B.Clinical indications for thrombopoietin and thrombopoietin-receptor agonists.Transfus Med Hemother，2013，40（5）:319

[14]陶红，何正梅，史文婷，等.重组人血小板生成素治疗免疫性血小板减少症的效果分析及对炎症因子的调控作用研究.临床和实验医学杂志，2017，16（8）:780

[15]刘晓帆，黄月婷，刘葳，等.重组人血小板生成素治疗92例成人重型原发免疫性血小板减少症的临床观察.中华血液学杂志，2015，36（4）:312

[16]赵永强，王庆余，翟明，等.重组人血小板生成素治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜的多中心临床试验.中华内科杂志，2004，43（8）:58

[17]王书杰，杨仁池，邹萍，等.重组人血小板生成素治疗特发性血小板减少性紫癜的多中心随机对照临床试验.血栓与止血学，2010，16（4）:149，157

[18]孙善芳，袁红建，潘怀富，等.重组人血小板生成素治疗原发免疫性血小板减少症的临床效果及安全性.交通医学，2017，31（3）:258

[19]张春青，王琳，秦平，等.重组人血小板生成素治疗特发性血小板减少性紫癜的临床疗效.山东大学学报（医学版），2011，49（7）:117，124

[20]曹慧琴，任羽，苏保雄，等.重组人血小板生成素在难治性血小板减少性紫癜中的应用.实用药物与临床，2012，15（12）:781

[21]Eser A，Toptas T，Kara O，et al.Efficacy and safety of eltrombopag in treatment-refractory primary immune thrombocytopenia:a retrospective study.Blood Coagul Fibrinolysis，2016，27（1）:47

[22]华宝来，赵永强，朱铁楠，等.血小板减少患者皮下注射重组人血小板生成素后抗体生成的动态监测.血栓与止血学，2005，11（2）:59

[23]朱铁楠，邹晓阳，段云，等.血小板减少患者多次皮下注射重组人血小板生成素的药代动力学研究.中国临床药理学杂志，2004，20（4）:274

[24]Kuter DJ，Bussel JB，Newland A，et al.Long-term treatment with romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenia:safety and efficacy.Br J Haematol，2013，161（3）:411[25]Saleh MN，Bussel JB，Cheng G，et al.Safety and efficacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia:results of the long-term，open-label EXTEND study.Blood，2013，121（3）:537

[26]Cines DB，Gernsheimer T，Wasser J，et al.Integrated analysis of long-term safety in patients with chronic immune thrombocytopaenia（ITP）treated with the thrombopoietin （TPO） receptor agonist romiplostim.Int J Hematol，2015，102（3）:259

[27]Bussel JB，Kuter DJ，Pullarkat V，et al.Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP.Blood，2009，113（10）:2161

[28]韩盼盼.重组人血小板生成素（rhTPO）不同给药频率治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）的疗效和安全性研究.山东大学，2016