克雅氏病与睡眠障碍

戴妍源， 庞效敏， 许月光， 张微观刘综述， 崔 俐审校

克雅氏病(Creutzfeld-Jakob disease,CJD)是人类朊蛋白病(Prion disease)的主要类型，是由于体内正常细胞型朊蛋白(PrPc)发生构象变化，转变为致病性朊病毒(PrPsc)而引起的一种传染性、致死性海绵状退行性脑病，也称为皮质-纹状体-脊髓变性。按发病机制可分为散发型(sCJD)、获得型(包括医源型、iCJD或变异型、vCJD)、遗传型(fCJD)，其中散发型占绝大多数。该病的特征性临床症状为快速进展性认知障碍，其他主要临床表现包括小脑性共济失调、肌阵挛、视觉症状及无动性缄默。除此之外患者在出现明显的认知障碍之前，常常出现头晕、抑郁、性格改变、睡眠障碍等现象。目前对该病的确诊仍依赖组织病理学检查，由于该病临床症状多变，临床诊断对于临床医生仍是一大难题。近年来，随着辅助检查手段的发展，多导睡眠监测(PSG)对朊蛋白病的诊断起到了不可替代的作用，特别是对致死性家族性失眠(FFI)的诊断，PSG表现特征性早期睡眠纺锤波和K复合波的消失，快眼动和非快眼动睡眠生理循环的破坏[1]。此外，不少国内外学者发现，进行了多导睡眠监测的克雅氏病患者，均有不同程度的睡眠结构的异常。有学者提出，PSG应成为克雅氏病的辅助检查手段之一。

1 细胞型朊蛋白的分子特性与睡眠相关神经生理功能

细胞型朊蛋白(PrPc)是一种广泛存在于哺乳动物中的高度保守的膜蛋白。初始合成后约由250个氨基酸组成，然后经内质网和高尔基体进行翻译后修饰，主要包括N端f信号肽的切除和C端切除23个氨基酸后与GPI结合锚定于细胞膜的脂质双分子层。PrPc的N端被认为是PrPc的主要功能区，具有特殊结构域，能与一价或二价的金属离子结合，C端包含一个二硫键和两个磷酸化位点[2]。人体的PrPc由第20号染色体短臂上的朊蛋白基因(PRNP)编码，主要分布于中枢神经系统中，此外，淋巴细胞、心脏、肺脏、肾脏、胃肠道、肌肉、乳腺中也发现了细胞型朊蛋白的分布[3]。PrPc在细胞中的定位使科学家们做出推测：它可作为受体与配体结合，激活细胞信号通路的级联反应，产生相应的细胞效应。

自1986年发现朊蛋白基因以来，为探究朊病毒(PrPsc，PrPc的同分异构体，朊蛋白病的病原体)的致病机制，朊蛋白的生理功能受到广泛关注，目前认为PrPc在细胞信号传导、金属离子转运、减少氧化应激、抗细胞凋亡、神经元的发育与分化、突触可塑性等方面有重要作用，但其确切的生理功能仍是一个谜。PRNP基因敲除小鼠在胚胎发育及成长发育、学习能力等各方面并未出现明显异常，表明PrPc对小鼠的基因型及基因表达并无明显影响。但随着研究的进展，科学家们发现PrPc与以下生理过程密切相关：昼夜节律和睡眠功能障碍，嗅觉行为的改变，中枢神经系统中神经发育和神经干细胞分化，以及周围神经系统神经细胞的髓鞘化[2]。

睡眠周期是由两个因素调节：昼夜节律和睡眠稳态压力，早期的动物实验表明PrPc可影响昼夜节律及睡眠稳态而对睡眠周期产生影响。Tobler[4,5]等利用PRNP基因敲除小鼠及PRNP转基因小鼠进行实验，发现在持续黑暗状态下，PRNP基因敲除小鼠与野生型小鼠比较，运动活性更规律，更接近24 h的周期规律，为了进一步说明PRNP基因的缺失、无PrPc的表达会对昼夜节律产生影响，研究者接着利用过表达的转基因小鼠进行同样的实验，发现转基因小鼠与野生型小鼠表现更相近。此外，Tobler还发现基因敲除小鼠表现出与人类朊蛋白病相似的睡眠障碍。PRNP基因敲除小鼠相较野生型小鼠非快眼动睡眠(NREM)的慢波睡眠(SWA)显著减少，易出现睡眠片段化，但快眼动睡眠(REM)不受影响。施以睡眠剥夺后PRNP基因敲除小鼠较野生型小鼠SWA明显增多，而PrPc过表达的转基因小鼠与野生型小鼠表现相似。由此推测重新添加PrPc能纠正睡眠变化。人体中昼夜节律的主要调节激素是褪黑素，在颅内主要由松果体合成并分泌，可作用于褪黑素受体MT1和MT2，其中MT2与昼夜节律调节相关。据一篇关于睡眠相关调控的综述中描述[6]：早期的研究表明，朊蛋白mRNA表达的峰值约处于昼夜周期的黑暗期，先于褪黑激素的合成，但二者之间是否存在必然联系并不十分清楚。有证据表明朊蛋白的水平直接或间接影响褪黑素的合成，朊蛋白在松果体的高表达也许在褪黑素的合成中起到重要作用。但令人困惑的是，在持续暗周期条件下基因敲除小鼠与野生型小鼠相比表现出无周期性的褪黑素分泌，表现为夜间血浆中褪黑素分泌并不增加，而白天褪黑素较对照组小鼠水平高，这说明PrPc的丢失并不影响褪黑素的合成和分泌。所以对褪黑素合成与分泌的具体调控机制仍需进一步深入探究。

2 散发型克雅氏病与睡眠障碍

散发型克雅氏病(sCJD)是最常见的朊蛋白病类型，约占全部克雅氏病的85%，特征性临床表现为快速进展性认知障碍，其他较常见临床表现还包括：小脑性共济失调、肌阵挛、无动性缄默及椎体及椎体外系症状。具有诊断价值的辅助检查结果为：脑电图出现周期性同步化三相波(PSD)；脑脊液14-3-3蛋白阳性；核磁DWI及FLAIR相大脑皮质、丘脑、尾状核、豆状核高信号[7]。sCJD患者临床表现较复杂，不同的个体之间表现差异较大，早期诊断成为难题。不少患者发病前期、疾病进程中常常伴随抑郁、淡漠、失眠、性格改变等非特异性表现。长期以来，虽然睡眠障碍，主要是失眠，在sCJD患者中较常见，但并不被认为是其的特征性表现之一，仅作为患者丘脑受累的提示。

Wall等[8]对126位sCJD患者针对抑郁症、焦虑、精神错乱、失眠、睡眠障碍和神经系统症状等症状进行了回顾性分析，发现高达80%的患者上述精神心理症状出现在发病100 d内。睡眠障碍出现在近半数的患者中(62/126)，其中出现在发病前100 d内的占79%，失眠较嗜睡常见。且观察发现，对出现失眠的患者给予苯二氮卓类或其他安眠药物治疗可明显改善患者的睡眠质量。

多导睡眠监测(PSG)是一项同时记录、分析多项睡眠生理学指标,进行睡眠医学研究和睡眠疾病诊断的一种技术，对于睡眠-觉醒障碍的诊断具有重要作用。PSG监测的内容主要包括反应睡眠结构的脑电图(EEG)、眼动图(EOG)、肌电图(EMG)等。利用PSG，可行系统的睡眠-觉醒分期(sleep-wake)，睡眠期分为非快眼动睡眠期(NREM)和快眼动睡眠期(REM)NREM又可细分N1、N2、N3期。Terzano等[9]对一名68岁的sCJD患者在病程最后3个月连续进行了8次24 h的PSG检查，主要监测到了3种EEG改变：(1)持续性的伪周期性放电(SPD)，即间隔0.5～1.5 s出现的持续时间较长的单项、双相或三相慢波；(2)不连续的伪周期性放电，由伪周期性放电和间隔1 min θ～δ节律交替出现构成；(3)NREM样睡眠模式，主要由0.5～4 Hz的慢波节律构成。通过连续性的PSG检查，发现睡眠结构会随着疾病的进展而改变，至病程后期甚至不能进行睡眠分期。Kang等[10]对28名确诊的sCJD患者进行了回顾性分析，其中14名行多导睡眠监测(PSG)。结果显示25名患者出现睡眠症状及睡眠病理改变(包括5名在发病前已诊断有睡眠障碍)，其中11名表现为嗜睡，13名失眠，7名出现不宁腿或睡眠中周期性肢体运动，9名出现异态睡眠。行PSG检查的14名患者中，1名无睡眠，9名睡眠纺锤波和K复合波严重缺乏或消失，10名存在睡眠障碍性呼吸。总睡眠时长平均为226 min(195～282 min)，睡眠有效率平均为58.5%(41～65.5%)，REM期平均占0.35%(0～7.125%)，以睡眠纺锤波和K复合波为特征的N3期所占比例为零。存在REM期的8名患者中，3人REM期无肌肉迟缓现象，2人满足RBD(快速眼动睡眠期睡眠行为异常)的诊断。并提出睡眠病理学在CJD中非常普遍，甚至比克雅氏病诊断标的常见症状(即视觉障碍、DWI皮质飘带征和无动性缄默)更为常见。

Landolt等[11]对7名确诊的sCJD患者进行详细的临床资料分析、PSG检查、体动监测、脑活检及PrPscWestern blot分析。发现几乎所有的患者均出现严重的睡眠结构异常，睡眠总时长严重缩短、睡眠有效率低；正常睡眠标志的睡眠纺锤波、K复合波、顶尖波缺失，严重者缺乏REM期，不能形成完整的睡眠周期；EEG可见假性周期性1～2 Hz 的尖波，伴弥漫性δ和(或)θ节律背景；清醒期出现大量周期性尖慢复合波；REM期无肌电活动减少现象。脑活检提示海绵状改变主要分布于大脑皮质，而丘脑病变较轻，与FFI集中于丘脑腹内侧核及前橄榄核的病变相区别。

3 遗传型克雅氏病与睡眠障碍

遗传型克雅氏病(fCJD或gCJD)是由于编码朊蛋白的PRNP发生突变所致，目前为止已经发现了多个突变位点，不同突变的临床表现也略为不同。PRNP第200个密码子发生点突变是遗传型朊蛋白病最常见的类型[12]。E200k型fCJD患者具有一些特征性表现，如周围神经损害、椎体外系症状的高发生率、惊恐发作和瘙痒症状等[13]。相比于FFI，睡眠-觉醒障碍在fCJD中较少见，但对于E200K型患者而言，睡眠-觉醒障碍较常见，且失眠在很多时候是该病患者的首发临床变现。Cohen等[14]将10例E200K型fCJD患者睡眠改变与39名性别年龄相仿的正常人群进行比较分析，发现E200K型fCJD患者均存在异常的睡眠结构，主要为：(1)出现不同程度睡眠片段化；(2)睡眠总时长严重减少；(3)代表深睡眠的睡眠纺锤波的缺失；(4)REM期严重减少；(5)清醒期明显增多；(6)存在中枢性、阻塞性或混合性睡眠呼吸暂停现象。其中1例E200K型fCJD患者在发病8 w内，间隔9 d进行了两次PSG，发现第2次PSG睡眠总时长、睡眠有效率出现了40%的减少，而清醒期出现了40%的增加。从而得出结论：睡眠-觉醒障碍及PSG改变有助于早期诊断E200K型fCJD。

4 变异型克雅氏病与睡眠障碍

牛海绵状传染性脑病，即疯牛病，被发现后的第10年，世界首例变异型克雅氏病(vCJD)在英国被诊断，科学家们通过脑活检、动物实验等证实两者的病原体相同，vCJD患者是由于食用了患疯牛病的牛肉而发病。Diack等[15]报道截止2014年，英国共出现了177例vCJD，在其他共11个国家中也报道了51例，近年来，该病的发病率呈明显下降趋势。相比于sCJD和fCJD，vCJD发病年龄较小，30岁左右；生存期较长，平均14个月；临床表现以精神症状较为常见，出现往往早于步态不稳及认知障碍；几乎所有患者的PRNP129基因型均为MM；脑内海绵状改变主要见于皮质、基底神经节、小脑，而枕叶损害最重[16]。vCJD患者的睡眠-觉醒障碍受到的关注较少，Limousin等[17]报道了1例经历了多次PSG的32岁法国vCJD病例。因出现失眠，该患者于发病第8个月进行了第一次PSG检查，发现总睡眠时长严重减少(106 min)，仅有少量睡眠纺锤波。发病14个月时的PSG提示总睡眠时长是正常的(409 min)，而深睡眠期及REM期极其少，出现睡眠片段化，睡眠期夹杂较多清醒期。发病15个月时，该患者进行了连续2夜1白天的PSG，此时，睡眠总时长严重减少，已经无睡眠纺锤波及慢波睡眠，睡眠持续困难。作者将该患者与PRNP基因为129MM的FFI、sCJD、fCJD且进行了PSG检查的患者进行比较，总结得出PRNP基因129位密码子的表型与睡眠障碍症状相关，猜测与丘脑损害相关，出现明显睡眠-觉醒障碍的朊蛋白病患者主要以丘脑前内侧损伤为主，而该部位真是睡眠纺锤波的起源地，从而可以解释PSG的变化。

5 小结与展望

越来越多的研究证据表明，虽然表现多变，睡眠病理改变在CJD中很普遍，有时往往是疾病的首发症状。对于可疑朊蛋白病的患者，出现睡眠-觉醒障碍时，完善多导睡眠监测，同时综合临床表现、脑电图、头部核磁及脑脊液结果，将有助于早期诊断及疾病分型。

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