脑中风与胃肠道的关系

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人体寄居着数以万亿计的微生物群。近年来，随着基因组学和代谢组学的发展，人类对人体微生物的研究越发深入。其中肠道微生物及其代谢产物与人类疾病的关系成为近来的研究热点。许多研究已经证实，大脑与胃肠道之间通过脑-肠轴的双向调节机制相互影响、相互作用。肠道菌群在种类和数量等方面的变化可能参与神经、体液、免疫代谢，从而影响中枢，故肠道菌群失调可能是促进脑血管疾病发生发展的原因之一。对肠道菌群进行调控有望成为脑血管疾病的潜在治疗新靶点。中医学对脑/神志与胃肠之间的联系早有记载，笔者现从中西医结合角度对脑中风与胃肠道的联系进行综述。

1 肠道微生物群

一个健康成人体内存在着(40～100)万亿个细菌，其中80%寄居在人体的肠道内，统称为为肠道微生物，它是人体细胞总数的10倍，其所含的基因约为人体基因数量的150倍，被称为“第二脑”[1]。随着基因组学及代谢组学的革新，人类对肠道微生物多样性及其作用的认识实现了质的飞跃。生物学研究发现肠道微生物中最丰富的菌种门类主要包括厚壁菌门、变形菌门、拟杆菌门和放线菌门四大类。其中革兰阳性菌厚壁菌门和革兰阴性菌拟杆菌门在整个菌群中占有绝对优势。厚壁菌门和拟杆菌门的比值(F/B)是反映肠菌紊乱的重要参数[2]。婴儿刚出生的一段时间内的肠道菌群结构与母亲肠道菌群结构具有很明显的相似性，随后由于饮食、生活环境等因素的影响而出现变化[3]。微生物群在对中枢神经系统的发育和疾病中的作用的最深入见解来源于对无菌动物(GF)的研究。无菌动物在隔离器中培养，在其生命中的任何时间都不与任何微生物接触。建立无菌动物已经证明，没有微生物群的生命是可能的；然而，无菌生物必须被提供外源性维生素，否则它们遭受严重并发症如维生素K缺乏，这将导致严重的凝血异常[4]。肠道微生物具有维持宿主肠道微生态平衡、调节肠道动力、提高机体免疫功能、影响营养物质的吸收等多种重要的生理功能。

2 脑中风

2.1 脑中风特点 脑中风又称脑卒中，是一种急性起病的脑血管循环障碍的疾病。是人类致死、致残的重要原因之一[5-6]，急性缺血性卒中占60%～80%[7]。据统计，我国每年有150万例～200万例的新发卒中病人。尽管多年来政府对脑卒中的防治投入大量人力、财力，但仍具有四高特点和年轻化趋势。积极寻找合理有效的防治策略成为医学界面临的难题。

2.2 肠道微生物与脑卒中危险因素之间的关系

2.2.1 肠道菌群与高血压病 高血压是脑卒中独立的危险因素早已成为共识，血压升高易促进脑动脉粥样硬化的发生发展，血压水平与脑卒中的发生率呈正相关。研究表明，通过抗生素减少肠道微生物可以增加或减少受基因型影响的血压。肠道微生物群对宿主的影响可能部分解释为短链脂肪酸(SCFA)的产生，包括有益的SCFA(乙酸盐，丁酸盐和丙酸盐)和非有益的乳酸盐。这些SCFA作用于细胞表面受体，包括GPR43，GPR41和Olfr78调节血压[8]。有动物实验研究显示：通过对大鼠粪便细菌基因测序，自发性高血压大鼠(SHRs)的F/B比值是正常血压大鼠的5倍，同时大鼠的粪便细菌的丰富度、多样性和均匀性显著降低，这些变化伴随着乙酸盐和丁酸盐生产细菌的减少[9]。Jing及其团队对41名健康对照组，56例高血压前期病人，99例原发性高血压病人进行了全面的宏基因组和代谢组学分析，与健康对照相比，微生物丰富度和多样性显著降低，肠道菌群代谢失调成为血压变化新的关键因素[10]。

2.2.2 肠道菌群与动脉硬化 动脉硬化是缺血性脑卒中的重要危险因素之一。近期研究发现，肠道菌群在有机体内有促进动脉硬化的作用[11]。许多研究表明，食物成分及其代谢物在疾病的发生发展中可能发挥了重要作用[12]。长期大量摄入富含胆碱、左旋肉碱、甜菜碱、卵磷脂等成分的饮食会导致肠道菌群的组成比例发生变化，变化了的肠道菌群将摄入富含胆碱的物质代谢成三甲胺(TMA)，随后TMA被转移到肝脏，TMA在肝脏内进一步被含黄素单氧化酶(FMO3)转化成氧化三甲胺(TMAO)[13]。一项基于超过4 000名受试者的大规模临床研究显示：在调整多种危险因素等条件后，发现升高的TMAO是缺血性卒中与心血管事件的独立危险因素。在动物试验中，直接供给TMAO的前体物质(胆碱、肉毒碱、γ-丁酰菜碱)同样会促进AS的发展[13]。肠道菌群依赖性代谢产物TMAO直接导致血小板高反应性和高度潜在血栓形成的风险[14]。国内的一项相关研究表明，与正常对照相比，缺血性卒中、短暂性脑缺血发作及症状性大动脉粥样硬化病人肠道微生物群显示出突出的比例失调，肠道有益菌含量减少，而有害菌含量增高，同时菌群编码肽聚糖等有害物质的基因表达增多。结果提示肠道微生物群落的变化涉及发病，甚至发生中风的严重程度相关[15]。

2.2.3 肠道菌群与免疫和炎性反应 肠道菌群的新陈代谢与机体的能量代谢有关系。研究显示，高脂饮食会改变机体肠道内菌群的组成比例，当原有的平衡被打破时，肠道菌群发生紊乱，使得具有保护肠屏障功能的有益细菌数目减少，而产生大量内毒素[脂多糖(LPS)]的有害细菌数目增加。LPS经肠道入血，刺激Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)过度表达，激活细胞内核因子(nuclear factor-kappaB，NF-κB)通路，激活外周的免疫反应和慢性炎症反应[16]。人们普遍认为动脉粥样硬化与炎性反应密切相关[17]。

2.2.4 肠道菌群与高同型半胱氨酸血症 研究表明高同型半胱氨酸血症已被确认为是脑卒中所有类型的独立危险因素[18]。 同型半胱氨酸(Hcy)源于饮食获取的蛋氨酸。高同型半胱氨酸血症与维生素(B6、B12及叶酸)缺乏有关，也与产生相关生物酶的基因缺陷有关。食物中叶酸成需经小肠分泌的结合酶γ-左旋谷酰胺羧基肽酶将它变成单谷氨酸叶酸后然后在空肠近端被人体吸收。食物中的维生素B12与蛋白质结合，进入人体消化道内，在胃酸、胃蛋白酶及胰蛋白酶的作用下，维生素B12被释放，并与胃黏膜细胞分泌的一种糖蛋白内因子(IF)结合。维生素B12-IF复合物在回肠被吸收。国内的一项观察研究显示，通过对30例有胃肠道疾病的脑梗死患者的Hcy水平的测定分析，发现胃肠道疾病与脑梗死患者Hcy存在相关性，并且通过临床观察，改善胃肠道的功能同样可对高同型半胱氨酸血症有治疗作用[19]。

2.3 脑-肠轴理论的建立 脑肠轴是大脑与胃肠道之间通过神经、体液、免疫、代谢等途径联系起来的双向应答体系[20]。肠道微生物群在大脑与胃肠道之间扮演着重要的角色，参与二者之间的信息交流。因肠道微生物在脑肠之间发挥着重要的作用，逐渐形成了菌-脑-肠轴的这个概念[21]。肠道菌群与人类机体是一种互利共生的关系，人类为肠道菌群提供了一个复杂的厌氧环境，肠道菌群通过多种机制参与宿主的能量代谢。主要表现在以下几个方面：肠道微生物可产生神经递，如：γ-氨基丁酸、5羟色胺、多巴胺和SCFA等，通过迷走神经影响中枢；肠道微生物影响机体免疫及炎症系统，肠道菌群变化致使血液中炎症因子和抗炎细胞水平发生变化，从而使中枢神经系统的功能发生改变。动物实验表明：卒中引起IL-17分泌型γδT细胞(γδT执行固有免疫功能的T细胞)细胞从肠固有层迁移到脑膜，引起炎症反应；肠道微生物通过调节肠道内细胞分泌激素，如脑肠肽、瘦素等物质，直接作用于神经系统，实现脑和肠之间的信息交流[22]。

3 胃肠道功能与疾病的中医理念

中医认为：脾胃居于中焦，为后天之本，气血生化之源，气机升降之枢纽。脾胃运化正常，脏腑气血充沛，气机升降有序，人体处于健康平衡的状态。《内经》曰：“上焦如雾，中焦如沤，下焦如渎”，此是对人体气血津液产生、运输、排泄的客观描述，而中焦气化升降是三焦功能正常运行的关键环节。

脾胃运化失常，也是痰、瘀、毒产生之源，致病之源。正如《丹溪心法·中风》说：“湿土生痰，痰生热，热生风也”。意为脾胃气机升降失常，津液不能正常流行输布滋养周身，则经脉瘀阻，痰浊内生，上阻于脑络致神识不清；若痰浊阻碍气机致痰阻血瘀；瘀而化热，热邪伤阴更可加重毒邪的形成，导致疾病的发生。若脾胃内伤，气血生化不足，脏腑、经络失于濡养还可导致各种变证。

《伤寒论》有云：“阳明邪热与燥屎搏结，腑气不通，浊热上攻，心神受扰而发神志病”，故六腑以通为顺。腑气通畅则肠道菌群可维持平衡状态，若腑气不通则浊气自生，肠道菌群平衡失调则百病由生。中风病急性期病人多伴胃肠实热且夹杂痰浊至瘀阻血瘀，升降因而失常。故高利教授认为通下法是中风病急性期治疗的关键[23]。

4 总结与展望

肠道微生物与脑卒中的相关性近年来已被大量的基础与临床研究所发现，肠道菌群作为人体的一个大型共生群体的作用不容忽视，但肠道菌群与脑血管疾病之间的相互作用机制仍处于探索中，通过调节肠道菌群预防和治疗脑血管的方法仍在进一步的研究中。中医药学是具中国特色的民族瑰宝，几千年的临床应用验证了其在防治疾病方面的重要作用。正确理解合理运用中医学防病治病的整体观念，采用现代医学的检测技术，从胃肠道入手，来解决脑血管疾病的防治可能是一个中西医都将采用并可能获得重要突破的重要途径。