膝骨性关节炎易感性与相关基因多态性研究进展

廖林波+王小超+梁俊卿+农峰+蓝常贡

【关键词】膝骨性关节炎；易感性；基因多态性

中图分类号：R684.3 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.06.024

膝骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种常见于老年人群的骨关节疾病，主要表现为滑膜炎、进行性软骨损失、骨赘形成和软骨下硬化为特征的慢性疾病。目前手术联合非手术的综合治疗方式使KOA患者生活质量有一定的改善，但因其发病缓慢且病情易反复，该病致畸率仍颇高。KOA已被认为是一种多因素（比如：年龄、炎症、肥胖、损伤等）和多基因型疾病，且有许多最新研究报道，其基因位点的多态性极有可能增加了KOA的易感性。因此了解基因多态性与KOA易感性的关系，对KOA的诊断、治疗及预后将会有重要的临床意义。笔者就此做如下综述。

1解整合素金属蛋白酶-12（a disintegfin and metalloprotease 12，ADAM-12）基因

ADAM-12又名鼠融合素-α，最初由Yagami等发现，其定位于人的10（q26.3）号染色体上。ADAM-12是一种具有细胞结合和细胞信号传导特性的活性金属蛋白酶。研究发现，在KOA患者的血清中ADAM12-S蛋白高度表达，且这种升高与疾病的严重程度相关[1]，另有资料显示[2～4]，ADAM-12基因的表达及其基因的突变与骨关节炎密切相关，这初步提示，该分子基因多态性很可能与KOA易感性相关。Poonpet等[5]在一项评估ADAM-12（rs3740199）多态性与KOA在泰国人群中的易感性之间是否存在相关性中发现，ADAM-12中的rs3740199位点多态性与泰国男性患者的KOA易感性相关，且其携带有CC基因型的个体罹患KOA风险最高。在基于以中国汉族人群的病例对照研究[6]发现，其基因位点rs3740199的变化能显著影响中国汉族人群患KOA的易感性。此外有研究发现[7]，该分子位点 rs1871054多态性被发现和中国汉族人群罹患KOA易感性显著相关。Wang等[8]通过进一步的研究同样发现，ADAM-12基因内的rs1871054多态性是增加骨关节炎（OA）易感性和严重性的风险因素。截止目前关于KOA易感性与ADAM-12基因多态性的报道和研究还尚少。

2白介素因子基因

2.1白介素-1（interleukin-1，IL-1）基因IL-1作为一种常见的细胞因子，其包含两种亚型，即IL-1α、IL-1β，该基因位于人2号染色体。IL-1及其传导通路在KOA的发生和发展中作用不容忽视。该分子能通过不同途径影响软骨的分解和合成代谢，从而引发软骨的代谢失衡，最终导致KOA的发生。研究表明IL-1位点基因多态性可增加KOA易感性[9]。有研究报道[10]，IL-1β位点rs16944-511C/T、rs114363+3954C/T和rs1143627-31C/T为单体型TCT和CCC时，罹患KOA风险性极大增加。另外，Na等[11]首次报道IL1R1多态性与中国西北汉族人群膝关节OA易感性相关。目前虽然对该分子易感性与KOA研究较多，但得出的结果尚存在争议[12]，究其原因可能是KOA在不同群体、地域环境、性别及年龄等因素都会对其造成一定的影响。

2.2白介素-4（interleukin-4，IL-4）基因IL-4是一种强的软骨保护性细胞因子，该基因内的多态性可能是OA的危险因素。研究显示[13～14]，OA患者外周血中sIL-4R浓度明显高于健康对照组，且与该病的严重程度成正相关。这初步表明白介素-4基因多态性与KOA易感性有关。Yigit等[15]通过调研了202名膝关节OA患者，同期抽取180名健康者做对照，通过分离基因组DNA并使用特异性引物的聚合酶链反应方法，随后进行限制性片段长度多态性（RFLP）分析测定IL-4基因70 bp可变数量的串联重复（VNTR）多态性。研究显示，IL-4基因内含子3 VNTR多态性可能是土耳其研究人群中膝关节OA的遗传易感因素。

2.3白介素-16（interleukin-16，IL-16）基因IL-16是一种多效应细胞因子，在炎症性疾病的病理生理过程中起重要作用。IL-16在与膝关节OA相关的滑膜炎和软骨破坏的发病中扮演重要作用，且该细胞因子水平的变化与疾病易感性和严重性有一定相关性，而其表达水平主要受细胞因子编码基因中的单核苷酸多态性的影响。说明该分子基因多态性与膝关节OA易感性相关。Liu等[16]在检测IL-16 三个位点（rs11556218、rs4778889、rs4072111）单核苷酸多态性与原发性膝关节骨性关节炎的易感性时发现，其携带有T/G基因型在rs11556218中能大大降低原发性膝关节OA的罹患风险，而含有C/T基因型在rs4072111位点却增加了原发性膝关节OA的发生风险。采用Logistic回归分析方法发现在（rs4778889、rs11556218）为TTT单倍型时，增加了原发性KOA的发生风险，然而为GCC单倍型时，却显著降低了原发性KOA的风险。这与Luo等[17]研究结果大致符合。另外，关于IL-16基因多态性与其他相关疾病的关系也初步得到了证实[18～19]。

2.4其他白介素因子基因除了上述几种白介素因子基因外，研究还发现白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-17（interleukin-17，IL-17）基因多态性也与膝关节OA易感性息息相关。IL-6作为白介素的一种，能够诱导IL-1来影响关节软骨细胞的代谢，且该分子基因的多态性在关节软骨细胞降解過程中发挥的作用不容忽视[20]。OA患者中炎性因子IL-6有呈现高表达趋势[21]，而IL-6的转录和翻译水平又受其基因位点多态性的调控，提示IL-6的基因多态性与KOA相关。国外部分研究指出[22]，在分析老年人IL-6基因（SNP-572G/C）启动子区域-572部分的单核苷酸多态性与KOA之间的关系时，发现IL-6基因多态性与老年人OA的严重程度密切相关，并且在rs1800796位点GC和CC基因型的个体中IL-6血清水平显著降低，提示其可能对KOA患者具有一定的保护作用。最近研究发现IL-17在炎症和自身免疫疾病中的重要性正变得越来越明显。另外，Han等[23]在一项关于IL-17A和IL-17F单核苷酸多态性与韩国人群对OA易感性的关系时发现，IL-17AG-197A的多态性可能与韩国人群发生OA易感性密切相关。然而，IL-17FT7488C多态性与OA易感性之间并没有发现相关性。endprint

3緩激肽B2受体基因（bradykinin B2 receptor，BDKRB2）

缓激肽是一种血管扩张剂和炎性多肽。有学者报道，在OA患者的滑膜液中能够检测到缓激肽，并且其表达水平与滑膜炎的严重程度相关[24]。此外，研究资料显示BDKRB2存在于人体滑膜组织和滑膜细胞[25～26]且长期缓激肽刺激人类滑膜细胞能够导致IL-6和IL-8的释放增加[27]，从而诱发KOA的发生、发展。Chen等[28]研究发现，BDKRB2+9/-9多态性可以通过改变TLR-2表达来影响膝关节骨性关节炎的促炎细胞因子水平变化。进一步的研究还发现[29]，BDKRB2 +9/-9bp多态性可能作为骨关节炎的遗传调节剂，并在骨关节炎的炎症过程中发挥重要作用。然而，目前关于BDKRB2多态性与KOA易感性的作用机制仍不十分明了。

4雌激素受体（estrogen receptor alpha，ER）基因

雌激素归属于类固醇类激素，ER包含两种类型即：ER-α和ER-β。雌激素在调节关节软骨代谢方面起着重要的作用。其发挥生物学功能主要是通过其受体所介导信号通路来完成。而ER表达受其基因多态性的影响，提示ER基因多态性与KOA易感性有关。Lee等[30]在研究雌激素受体-β基因多态性与韩国人群KOA的关系中发现，携带A等位基因或AA基因型的rs1256049位点可显著增加KOA的罹患风险。Wang等[31]在一项荟萃分析中发现，rs2234693位点的多态性可增加KOA发生风险。另外一项荟萃分析还发现该基因位点rs9340799多态性极有可能与OA的罹患风险有关。以上研究结果与Da等[32]在一项病例-对照研究中得出结论基本相符。因此，各项研究结果初步提示，ER基因多态性与KOA易感性密切相关。

5其他因子基因

KOA易感性还和其他相关因子的基因多态性密切相关，如基质金属蛋白酶-3（Matrix metalloproteinase，MMP-3）基因、瘦素受体（leptin receptor，LEPR）基因和生长分化因子-5（growth differentiation factor 5，GDF-5）基因。基质金属蛋白酶家族包括26个成员，其中MMP-3与KOA的形成有关。Honsawek等[33]通过200例KOA患者和健康对照组MMP-3的位点-1612 5A/6A多态性的基因型分布和等位基因频率统计研究时发现，5A或6A基因型在KOA患者与健康组中无明显差异，提示该位点的基因多态性对罹患KOA并无显著的差异性。瘦素归属于蛋白质类激素，发挥其生物学作用主要通过与其体内LEPR结合，并能够调节关节软骨细胞代谢和参与免疫炎症过程，进而影响KOA的病理生理过程[34]。此外Yang等[35]研究发现，LEPR（rs1137101）的遗传变异与汉族人群KOA易感性密切相关，该研究提示其可能作为确定发生KOA风险的潜在因素。GDF-5基因含有3个内含子，位于染色体20（q11.2）上，全长跨度21.43 kb。有学者认为，GDF-5在KOA患者疾病的发生进展过程中的作用不容忽视。基于一项病例对照研究的荟萃分析发现[36]，在不同种族人群研究中，GDF-5（+104T/C）基因多态性是KOA患者的保护因素。

6展望

综上所述，膝关节骨性关节炎发病过程十分复杂，其受诸多细胞因子基因的影响，相互作用共同决定着KOA的发生发展。目前有关KOA的候选基因多态性研究虽有很多，但仍未得出一致的结论。因此，研究者仍需要进行大样本、多种族以及多中心的联合调研去获得既全面且多数研究者较为认同的研究结论。相信随着对KOA发病研究机制的不断深入，未来设计出新型靶向药物治疗KOA将可能会进入一个新平台。

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（收稿日期：2017-01-16修回日期：2017-02-08）

（编辑：梁明佩）-±s）endprint