磷酸西格列汀对初诊2型糖尿病患者胰岛素抵抗的影响*

王邦琼，王怡，张先祥，罗涌，向娟，江玉蓉，冯长菊（重庆三峡中心医院内分泌科404100）

胰岛素抵抗（IR）是糖尿病的主要发病机制之一，并伴随着糖尿病发生、发展的全过程。流行病学研究表明，人群中25%个体有IR，而2型糖尿病患者中IR患病率超过80%[1]。有研究证实，使用胰岛素强化治疗，改善高糖毒性所致IR，可使糖尿病长期缓解（9～50个月）[2]。以改善IR为治疗的靶点，将为日趋增多的糖尿病患者带来福音。二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂是一种治疗2型糖尿病的新药，可抑制胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在体内降解，增加活性GLP-1的血浆水平，从而具有降糖、保护胰岛β细胞功能等作用[3-6]。但DPP-Ⅳ抑制剂对IR的影响目前研究甚少，本研究探讨了DPP-Ⅳ抑制剂——磷酸西格列汀对2型糖尿病患者IR的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 一般资料 选取2013年6月至2015年12月本院收治的初诊2型糖尿病患者76例，其中男40例，女 36例；年龄 41～64 岁，平均（51.29±7.56）岁；平均体质量指数（BMI）为（25.23±3.36）kg/m2。根据 BMI分为体重正常组（BMI＜24.0 kg/m2，34例）和超重组（BMI≥24.0 kg/m2，42例）。76例患者中完成高胰岛素-正葡萄糖钳夹术20例（每组10例）。体重正常组患者男∶女比例为6∶4，平均年龄（47.45±5.87）岁，平均 BMI为（23.12±2.23）kg/m2。超重组患者男女比例为 5∶5，平均年龄（48.24±6.68）岁，平均BMI（25.67±3.18）kg/m2。两组患者性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者均如实告知治疗及风险，均签署知情同意书。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.1.2 纳入标准 （1）年龄25～60岁；（2）病程小于3年，未使用药物治疗；（3）初诊2型糖尿病，依据1999年WHO标准：空腹血糖（FPG）＞7.0 mmol/L和（或）餐后血糖（2hPG）＞11.1 mmol/L；（4）糖化血红蛋白（HbA1c）7%～10%。

1.1.3 排除标准 （1）1型糖尿病；（2）糖尿病酮症酸中毒、传染病和其他应激状态；（3）自身免疫性疾病；（4）肝、肾疾病。

1.1.4 剔除标准 （1）研究过程中不依从本研究方案；（2）各种原因失访。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者均给予磷酸西格列汀（杭州默沙东制药有限公司，批号：N002260、N003658、N004820）100 mg，每天1次，治疗12周。治疗期间每个月对患者随访1次，测定体重、血压、手指血糖等，询问有无药物不良反应、低血糖发生情况等。

1.2.2 人体测量学检测 测定两组患者身高、体重、腰围、血压等，并计算BMI，BMI=体重/身高2（kg/m2）。

1.2.3 生化指标检测 应用葡萄糖氧化酶法测定血浆葡萄糖（FPG和2hPG），酶学法测定血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），高效液相色谱法测定HbA1c。

1.2.4 标准餐 34例研究对象完成标准餐（康师傅桶装方便面，面饼70 g）。

1.2.5 高胰岛素-正葡萄糖钳夹术 20例患者完成高胰岛素-正葡萄糖钳夹术。测定葡萄糖代谢率（M值）、胰岛素敏感指数（M/I）。钳夹靶血糖为5.0 mmol/L，胰岛素静脉滴注速度0～＜5 min时段为3 mU/（kg·min）；5～＜10 min时段为2mU/（kg·min）；10～120min时段为1mU/（kg·min）。

1.2.6 稳态模型（HOMA）-IR HOMA-IR=FPG×空腹胰岛素（Fins）/22.5，胰岛素敏感指数（HOMA-IS）=1/（HOMA-IR），胰岛素分泌指数（HOMA-β）=20×Fins/（FPG-3.5）。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s或中位（四分位间距）表示，组间比较采用两独立样本Student’st检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。偏态变量（TG、HDL-C、FPG、2hPG等）均进行自然对数转换后分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者糖脂代谢指标比较 超重组患者治疗前腰围、BMI、TC、TG、LDL-C 均明显高于体重正常组，差异均有统计学意义（P＜0.05），两组患者HDL-C比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗12周后腰围、BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗 12周后 TG、TC、HDL-C、FPG、2hPG、HbA1c均明显低与治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗 12 周后 FPG、2hPG、HbA1c比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者糖脂代谢指标比较[±s/中位（四分位间距）]

表1 两组患者糖脂代谢指标比较[±s/中位（四分位间距）]

注：1 mm Hg=0.133 kPa；SBP表示收缩压，DBP表示舒张压；与体重正常组同时间点比较，aP＜0.05；与同组治疗前比较，bP＜0.05

糖脂代谢指标BMI（kg/m2）腰围（cm）SBP（mm Hg）DBP（mm Hg）TG（mmol/L）TC（mmol/L）LDH-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）HbA1c（%）FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）超体重组（n=42）治疗前25.89±3.11a 95.34±6.97a 124.56±16.98 77.45±10.65 3.09（1.29～5.75）a 5.23±0.71a 3.94±0.64a 1.01（0.98～1.31）8.35±1.15 8.96±1.87 15.00±2.76治疗12周后24.14±2.89b 89.98±7.63b 122，75±17，64 76，23±9.98 1.60（0.8～3.5）b 4.10±0.69b 2.85±0.73b 1.22（1.01～1.33）6.95±1.02b 6.54±1.67b 10.01±2.13b体重正常组（n=34）治疗前23.52±2.73 85.23±7.21 123.87±18.67 76.49±9，49 1.59（0.83～3.15）4.59±0.69 3.10±0.61 1.11（1.05～1.34）8.24±1.13 8.69±2.10 14.26±2.58治疗12周后23.26±2.26 83.54±8.13 123.14±19.12 76.23±10，12 1.12（0.6～2.64）b 3.79±0.93b 2.32±0.63b 1.20（0.99～1.33）7.01±0.89b 6.47±1.82b 9.83±2.17b

2.2 两组患者IR情况比较 体重正常组患者治疗前胰岛素水平（空腹及餐后2小时）、HOMA-IR、HOMA-β明显低于超重组，HOMA-IS、M值及M/I明显高于超重组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗12周后Fins、PINS水平、HOMA-IR均明显低于治疗前，HOMA-IS、M值、M/I均明显高于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。体重正常组患者治疗12周后HOMA-β明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），超重组患者治疗前后 HOMA-β 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗12周后上述指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。

表2两组患者IR情况比较[±s/（四分位间距）]

表2两组患者IR情况比较[±s/（四分位间距）]

注：与体重正常组同时间点比较：aP＜0.05；与同组治疗前比较：bP＜0.05

IR指标Fins（mU/L）PINS（mU/L）HOMA-IR HOMA-IS HOMA-β M值[mg/（kg·min）]M/I超重组（n=42）治疗前9.89（4.86～15.4）a 50.65（15.16～65.31）a 3.42（1.32～5.27）a 0.22（0.19～0.75）a 28.65（10.89～39.02）a 2.95±0.34a 0.44±0.03a治疗12周后6.0（3.32～13.39）b 32.3（11.64～48.29）b 1.89（0.67～3.52）b 0.76（0.40～1.58）b 29.3（15.26～57.03）5.12±0.39b 0.78±0.02b体重正常组（n=36）治疗前7.96（3.64～12.97）41.89（14.84～64.24）2.57（1.12～4.56）0.54（0.21～0.99）24.72（9.90～34.56）4.12±0.35 0.59±0.03治疗12周后4.33（3.14～9.57）b 30.6（13.44～42.89）b 1.34（0.61～3.24）b 0.78（0.52～1.62）b 29.2（14.41～44.24）b 5.23±0.37b 0.82±0.03b

2.3 不良反应 治疗过程中超重组患者中因进食量减少发生低血糖1次2例，未发生严重低血糖事件。76例患者均无胃肠道反应，无肝肾功能不良影响。治疗前后血脂肪酶、淀粉酶无明显差异，未发生急性胰腺炎。

3 讨 论

糖尿病是由胰岛素分泌缺陷或IR引起、以血糖异常升高为主要特征的慢性代谢性疾病。流行病学调查结果显示，到2010年，我国18岁及以上成人中，糖尿病患病率为11.6%，涉及1.136亿人。其中2/3糖尿病患者没有进行足够的血糖控制，糖尿病已成为我国重大的公共卫生问题[7]。

如何积极、有效地控制血糖、改善患者预后已成为当今研究热点。DPP-Ⅳ抑制剂是一种治疗2型糖尿病的新药，而磷酸西格列汀是一种有效和高选择性的DPP-Ⅳ抑制剂，在2型糖尿病患者中，可长达24 h抑制DPP-Ⅳ酶活性，从而使活性GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽水平升高2～3倍，进而改善胰岛素分泌缺陷和抑制胰高血糖素分泌，恢复α细胞葡萄糖的敏感性，改善 IR[3-6]。

本研究结果显示，两组患者治疗12周后FPG、2hPG、HbA1c水平均明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示西格列汀具有较好的降糖效果，同时，其降糖作用在体重正常组和超重组相似，而低血糖发生率低，且未发生严重低血糖事件，未见明显肝肾功能损害，以及脂肪酶、淀粉酶水平升高，患者耐受性好。与王晓茜等[8]和乔彦等[9]研究结果一致。

2型糖尿病患者大多合并血脂异常等代谢紊乱，可引发2型糖尿病慢性并发症，因此，纠正血脂紊乱也是2型糖尿病治疗的重要方面。本研究观察到，两组患者治疗12周后TG、LDL-C、TC水平均明显低于治疗前，表明血脂紊乱得到改善。可能与西格列汀通过提高胰岛素敏感性、改善IR，从而减轻胰岛素介导的抑制脂肪水解能力的受损程度，而发挥调节血脂的作用[10-11]。

Pederson等[12]在IR大鼠中发现，与安慰剂组比较，DPP-IV抑制剂可使肥胖大鼠葡萄糖刺激的胰岛素反应增加150%。在小鼠模型中，DPP-IV抑制剂的长期治疗可改善血糖水平，维持葡萄糖稳态，同时，呈剂量依赖性增加β细胞数量[13]。Henry等[14]通过高血糖钳夹术观察到沙格列汀可增加空腹及餐后状态下胰岛素分泌量，从而证实了其改善胰岛β细胞功能的作用，改善IR。万惠等[15]对45例2型糖尿病患者进行研究观察到磷酸西格列汀可改善患者IR。本研究同样观察到两组患者治疗12周后M值、M/I、HOMA-IS均明显高于治疗前，HOMA-IR均明显低于治疗前；体重正常组患者HOMA-β 明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），超重组患者治疗前后HOMA-β比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。表明磷酸西格列汀可明显改善2型糖尿病患者IR，改善胰岛β细胞功能，且对IR的改善作用在肥胖人群中似乎更加明显。同时，本研究采用检测IR的“金标准”——高胰岛素-正葡萄糖钳夹术评估了患者IR情况，结果更具有代表性及可靠性。但目前有关DPP-Ⅳ抑制剂改善IR的机制尚未完全明确。可能与DPP-Ⅳ抑制剂能平衡胰岛素与胰高血糖素水平、改善胰腺β细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放有关。随着胰岛素水平的升高，组织对葡萄糖的摄取作用增加相关[16-17]。国内也有研究表明，西格列汀降低2型糖尿病患者HOMA-IR水平、增加HOMA-β水平，可能与其能提高患者血清葡萄糖转运蛋白4水平有关[18]。

综上所述，磷酸西格列汀治疗初诊2型糖尿病安全、有效，且可明显改善患者IR和胰岛β细胞功能，但其改善IR的机制尚有待于进一步研究。

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