多浆膜腔积液POEMS综合征1例

沈玲燕 周贤斌 黄勤 陈春晓

患者 女，66岁。因胸闷、气急伴腹胀6个月入院。6个月前患者出现活动后胸闷、气急，伴腹胀、纳差，自觉手脚麻木，无发热、胸痛、腹痛等，初未重视，后症状逐渐加重，4个月前就诊于外院。B超检查显示：腹腔积液、两侧胸腔积液、盆腔积液、脾大。胸部CT检查显示：两侧胸腔积液、心包积液。腹部CT检查显示：双侧胸腔、腹腔、盆腔及心包广泛积液，网膜及系膜水肿；双肾多发囊肿，双下肺膨胀不全；脾稍大。胸水穿刺提示：李凡它试验弱阳性，余无殊，胸腹水均未找到肿瘤细胞。抗核抗体1∶100。流式细胞检查显示：B细胞28%。骨髓穿刺显示：增生活跃的骨髓组织形态学改变，未见幼稚细胞增多，浆细胞稍增多。淋巴结活检提示反应性增生。予利尿、降压、调脂、抗感染等治疗，患者症状未缓解，为进一步诊治于9个月后入住浙江大学医学院附属第一医院消化科治疗。患者9个月前有“脑梗死”病史，遗留左侧肢体肌力减退。入院体检：神志清，精神软，消瘦貌，颈部、两侧腋下均可及肿大淋巴结，质地硬，最大者约2.0cm×1.0cm，无压痛，两下肺呼吸音偏低，未闻及啰音，心音偏低，心律齐，未闻及病理性杂音，腹膨隆，肝脾触诊不满意，无压痛、反跳痛，移动性浊音（+），双下肢无浮肿；神经系统检查：左侧肢体肌力Ⅳ级，双侧腱反射减退。实验室检查提示，肿瘤标记物：糖类抗原 125（CA125）：102.4U/m l。甲状腺功能：总三碘甲状腺原氨酸（TT3）:0.41nmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）:1.69pmol/L，游离甲状腺素（FT4）：9.2pmol/L，促甲状腺素（TSH）6.524mU/L。血生化：肌酐111μmol/L，尿素13.8mmol/L，尿酸 721mmol/L。IgA435mg/dl，抗核抗体：1∶20，腹水常规：黄色清晰，李凡它试验阴性，红细胞380/μl，有 核 细 胞 97/μl， 乳 酸 脱 氢 酶（LDH）35U/L，白蛋白（ALB）28.73 g/L，腺苷脱氨酶（ADA）6.0U/L。24h尿蛋白定量：0.35g/L。尿 K轻链：7.19 m g/d l，尿 IgG7.6m g/d l，尿微量白蛋白25.76m g/d l，尿β2微球蛋白0.272 m g/d l。血免疫固定电泳：IgA单克隆免疫球蛋白（+）。血常规、粪便常规、B型尿钠肽（B N P）、血凝系列、IgG、IgM、补体3、补体 4、抗溶血链球菌“O”（A S O）、类风湿因子（R F）、C反应蛋白（C R P）、抗环瓜氨酸肽抗体、p A N CA、c-A N CA、A P S相关抗体（A C L-IgG、A C L-IgM、A C L-IgA）、抗髓过氧化物酶抗体、抗蛋白酶3抗体、抗线粒体抗体、T S P O T、血K轻链、血L轻链、生殖激素、血清蛋白电泳无明显异常。腹水未找到肿瘤细胞。B超检查显示：主动脉硬化，左心增大，主动脉瓣及二、三尖瓣轻度反流，左心室舒张功能减退，心包积液；双侧甲状腺未见明显异常；腹腔大量积液；双侧胸腔积液；双侧颈部、腋下、腹股沟均见多发肿大淋巴结。PET-CT检查显示：扫描区域多发大小不等淋巴结，氟脱氧葡萄糖（F D G）代谢轻度增高，脾脏增大伴F D G代谢轻度增高，骨髓腔F D G代谢欠均匀，略增高，双侧胸腔、腹盆腔积液、心包积液，均伴F D G代谢轻度增高，建议结合临床、骨髓活检鉴别免疫系统疾病、血液系统疾病或炎症反应性病变可能。胸部检查CT显示：两侧胸腔积液伴两下肺部分萎陷，两下肺渗出性病变；心包积液；两腋下稍大淋巴结，附见大量腹水，左肝低强化结节。肌电图检查显示：四肢周围神经明显损害。

入院后予螺内酯片（杭州民生药业有限公司生产，批号T14N 117）氢氯噻嗪片（上海信谊药厂有限公司生产，批号043171103）、左甲状腺素钠片（德国默克集团生产，商品名：优甲乐，批号135764）治疗，患者家属拒绝骨髓穿刺、淋巴结活检、骨盆X线等进一步诊治，于入院后17d出院。

讨论 POEMS综合征由C r o w在1958年首先描述,1968年日本F u k a s e将它作为一个独立综合征提出。1980年B a r d w i c k认为该综合征的主要表现为:多发性周围性神经病（P o l y g n e u r o p a t h y）、脏器肿大（O r g a-n o m e g a l y）、内分泌病（E n d o c r i n o p at h y）、M 蛋 白 （M-p r o t e i n） 和 皮肤改变（S k i n-c h a n g e s），取其英文之首字母,称为POEMS综合征。另外,也有学者称之为C r o w-F u k a s e综合征、S h i m p o s综合征、P E P综合征、T a k t s u t i综合征或P A S E D O O综合征。目前,较常用POEMS综合征或C r o w-F u k a s e综合征。

2.1 病因及发病机制 本病病因不明，可能与以下几方面有关：（1）单克隆免疫球蛋白升高：浆细胞增生并分泌M蛋白[1]，对周围神经细胞、内分泌腺体、网状内皮系统和造血系统产生毒性反应，从而引起多个系统功能改变。（2）血管内皮生长因子（VEGF）过表达：VEGF主要来自于成骨细胞[2]、浆细胞[3]及血小板[4]，起主要作用的单体是VEGF165，它作用于血管内皮细胞表面的VEGF受体，能促进血管生长，并能迅速且可逆性地增加血管的通透性。相关文献证实VEGF水平升高在多发性周围性神经病变[5]、脏器肿大[6]、内分泌紊乱[7]及皮肤损害[8]的发病中均起到一定的作用。（3）前炎性细胞因子水平增高：前炎性细胞因子水平包括 IL-6、IL-2、IL-α、IL-1β、T N F-α等。细胞因子过度生成和表达可导致神经系统损害、胰岛素分泌减少、脏器肿大、皮肤损害和水肿等表现。（4）其他：基质金属蛋白酶（M M P）水平增高、E B病毒或人疱疹病毒8、有毒的环境因素也可能与本病的发生相关。

2.2 临床表现 此综合征发病年龄为26～80岁，45岁左右多见，男女比例为2～3∶1，呈慢性病程，常累及多系统。（1）多发性周围神经病:见于所有患者，也是最常见、最显著的首发症状。往往呈进行性、对称性感觉、运动损害，从四肢远端向近端发展，感觉麻木、疼痛、乏力、软弱，肌肉逐渐萎缩，可致瘫痪，腱反射消失。常以感觉受累在先，运动损害在后。颅神经中除视乳头水肿较常见外，其他颅神经和自主神经受累仅见个别报道。C u i等[9]认为视乳头水肿是P O M E S综合征独立的死亡预测因子。（2）脏器肿大：主要为肝和（或）脾大，部分患者可有淋巴结肿大。肝脾肿大较常见，分别为62%～82%、39%～62%，但肝功能多正常，且很少有食管静脉曲张和脾功能亢进表现。其次为弥漫性淋巴结肿大，浅表及深部淋巴结均可累及[10]。近年亦有子宫增大、双侧肾上腺增生等的报道。（3）内分泌改变：表现为内分泌腺功能紊乱，常影响性腺、甲状腺等。可能由于雌激素增高、泌乳素增高、睾丸酮下降致女性闭经、痛性乳房增大、溢乳、男性阳痿、女性化乳房；糖耐量异常，血糖升高；甲状腺多示功能低下，部分可见甲亢；也可见肾上腺皮质功能减退改变。多数患者为合并多器官的内分泌功能紊乱[11]。（4）合并浆细胞增生性疾病：最常见为骨硬化性骨髓瘤，其次为髓外浆细胞瘤，溶骨性多发性骨髓瘤少见。（5）皮肤改变：常见皮肤色素沉着，以四肢及头面部为主，可以遍及全身，呈棕黑色，乳晕呈黑色；皮肤增厚、变硬、多毛，有皮肤搔痒，部分患者可有类似皮肌炎或硬皮病的皮肤改变，也可有杵状指、雷诺氏征、指甲白化、血管瘤形成、获得性面部脂肪萎缩等。（6）其他：水肿相当多见，常为首发症状，多见于双下肢凹陷性浮肿，也可为全身性，部分患者可合并有肺动脉高压[12]、胸腔积液、腹水、低热及多汗，类似于增殖性肾小球肾炎的肾病、急性动脉闭塞、限制性或弥散性通气功能障碍、心包积液、消瘦、腹泻、癫痫发作、心肌梗死、维生素B缺乏症、肥大性骨关节病、脊髓病变、血小板增多和真性红细胞计数增多。

2.3 检查

2.3.1 实验室检查 M蛋白的检出对诊断非常重要。其血清蛋白电泳可有M蛋白，但增高不显著，多为IgG，少数为IgA。其成分多为λ型轻链，很少为κ链。部分患者可有双克隆、多克隆蛋白，抗核抗体和类风湿因子可阳性。目前认为M蛋白免疫固定电泳的阳性率明显高于蛋白电泳。脑脊液检查可发现蛋白和细胞分离，亦可见M蛋白。尿检查可有本-周蛋白。因其影响多个内分泌系统，故需完善甲状腺功能、性腺、肾上腺皮质激素等检查。

2.3.2 穿刺及活检检查 骨髓穿刺可见浆细胞增生，但浆细胞比例多在5%以下。当M蛋白检测阴性且高度疑诊本病时，应进行多部位骨髓穿刺和活检以及可疑病变组织活检如淋巴结活检做免疫组化查找单克隆浆细胞增生的证据。神经活检显示联合的轴突退化和原发脱髓鞘改变。

2.3.3 影像学检查 部分患者骨骼X线检查有孤立性或多灶性骨病，表现为骨骼增生或破坏，分为骨硬化型、骨硬化兼融骨混合型和融骨型，以躯干、四肢远端和骨盆受累多见。其他如超声、CT、MR、PET/CT[13]均可用于检查脏器肿大、浆膜腔积液、骨骼变化、腺体改变及中枢神经系统病变等。

2.3.4 肌电图检查 呈神经源性损害，运动和感觉传导速度均减慢。

2.4 诊断 目前，国内外对POEMS综合征的诊断尚无一致的标准。1984年Nakanishi等[14]、2003及 2007年 D ispenzieri等[15-16]均提出诊断标准，国内也曾出台相关诊断标准[17]，但最常用的仍是2003年D ispenzieri等提出的标准，即主要标准：（1）多发性神经病变；（2）单克隆浆细胞异常增殖；次要标准：（1）硬化性骨病变；（2）巨大淋巴结增生症（Castlem an病）；（3）脏器肿大（脾、肝或淋巴结肿大）；（4）水肿（肢体水肿、胸腔积液或腹水）；（5）内分泌病变（肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺或胰腺）；（6）皮肤改变（色素沉着、多毛症、血管瘤、多血症、白甲）；（7）视乳头水肿。符合2条主要标准和至少1条次要标准便可诊断为POEMS综合征。本例患者存在多发性周围神经病变、IgA单克隆免疫球蛋白阳性、多脏器肿大、多浆膜腔积液、甲状腺功能减退，故POEMS综合征诊断明确。

2.5 鉴别诊断 POEMS综合征累及多个系统，各主症不一定同时出现，在不同时期表现各异，常易误诊、漏诊，需注意与下列疾病鉴别：（1）慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CID P）：常伴颅神经损害的表现，一般不出现皮肤损害及内分泌功能障碍，无骨骼损害及M蛋白、浆细胞浸润等。通常不伴有VEGF升高[2]，即使升高，也＜500 n g/L，POEMS综合征中却可以达到 1500～2500 n g/L。（2）结缔组织病：也可出现多系统损害，但其肌肉损害多为肌源性，血清蛋白电泳不出现M蛋白，血中可测出自身抗体等以鉴别。但有报告硬皮病或系统性红斑狼疮与POEMS综合征同时存在。（3）多发性骨髓瘤：本病的首发症状是骨部疼痛，而非多发性周围神经病，其发病年龄较POEMS综合征晚，肝、脾肿大常见，但周围淋巴结肿大较后者少，血沉增快，血钙增高及M蛋白、尿本-周蛋白出现的频率明显高于POEMS综合征，X线普遍显示骨质疏松、多发性溶骨性破坏，骨硬化少见。合并肾脏损害多见，可有淀粉样变，内分泌改变较POEMS综合征少，骨髓穿刺浆细胞明显增高。本病亦需与肾炎、肝硬化、原发性甲状腺功能低下、慢性心力衰竭、多发性肌炎、糖尿病并发的末梢神经炎、结核病、骨转移等疾病相鉴别。

2.6 治疗 目前尚无特殊疗法，主要以综合治疗为主。（1）支持治疗：神经病变者可予B族维生素、维生素E、胞磷胆碱等营养神经治疗。浆膜腔积液、水肿患者应限制盐的摄入、胸腹腔穿刺抽液、利尿、纠正低蛋白等治疗。物理治疗是POEMS综合征患者治疗的重要组成部分，包括康复锻炼、踝部助力器的使用以及防止足下垂措施等。对于有内分泌功能异常的患者，应给予有效的激素（包括甲状腺素和糖皮质激素）替代治疗。对于呼吸衰竭的患者，持续氧疗或正压通气可缓解症状。（2）免疫抑制剂治疗：免疫抑制剂（糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤等）治疗对肢端水肿、低热等改善明显，但单用糖皮质激素有效率较低，仅为15%左右，目前已很少应用。对于激素及免疫抑制剂无效者可试用抗雌激素药物如他莫西芬等。（3）局部放疗：放疗可显著改善孤立性骨病患者的临床症状[18]，少数患者甚至可能治愈，但是绝大多数患者均会在2～3年后复发。因此，明确病灶是否为孤立性非常重要。（4）化疗：R o y e r等[19]使用来那度胺联合地塞米松方案治疗20例POEMS综合征患者，其中80%的周围神经病变、100%的脏器肿大、93.3%的外周水肿、100%的肺动脉高压均得到缓解，68%的患者症状明显缓解，26%的患者症状部分缓解，85.0%的患者血清V E F G水平明显下降。随访22个月后仅4例患者复发，治疗过程中骨髓抑制等反应轻微。另有马法兰联合地塞米松（M D e x）治疗[20]、硼替佐米为基础的治疗方案[21]、沙利度胺[22]等均可用于部分POEMS综合征患者的治疗，但确切疗效仍需大样本的调查。（5）自体造血干细胞移植（A S CT）：有文献报道A S CT能明显缓解POEMS患者的症状[23]，且复发率低，但是，A S CT费用昂贵，且植入综合征、移植相关病死率高。（6）贝伐单抗：贝伐单抗对部分POEMS治疗有效。S e k i g u c h i等[24]对6例患者使用贝伐单抗进行治疗，虽然血清VEGF水平均明显下降，但4例患者临床症状无丝毫改善，其中2例患者死亡，另2例患者因联合应用其他治疗而取得一定的临床缓解。文章还复习了相关文献，发现11例患者进行了贝伐单抗的治疗，仅1例是单用贝伐单抗，其余10例均为联合治疗，4例患者对治疗毫无反应，最终死亡。（7）其他：对于孤立性浆细胞瘤也可采用手术切除。另报道大剂量静脉滴注免疫球蛋白、血浆置换术对部分POEMS综合征患者有效。

2.7 预后 POEMS综合征进展缓慢，致残率高，患者中位生存期约为5～7年。其表现的临床特征数目并不影响生存率，死亡原因与浆细胞恶性增生无关，主要与全身衰竭或多发性周围神经病有关，心肺衰竭和感染是本征最常见的死因，包括治疗无效的胸水、腹水、心包积液导致的呼吸衰竭、心力衰竭、进行性营养不良、毛细血管渗漏综合征、肾衰竭及凝血功能异常导致的血栓、弥漫性血管内凝血、长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂引发的感染等。

综上所述，当临床出现多浆膜腔积液、多系统损害者，应考虑POEMS综合征的可能，怀疑本病时可行肌电图、骨髓穿刺、免疫固定电泳等检查帮助诊断，确诊本病后需积极给予相关治疗。

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