麻风外周神经损害的影像学研究进展

陈小华 杨荣德

神经损害是麻风致残的原因，需要早期发现、早期干预，以减少畸残发生。麻风是由麻风分枝杆菌引起的感染性疾病[1,2],急、慢性神经损害是该病的主要临床表现之一[3]。麻风神经损害影响患者的感觉、运动和自主神经系统[4]，导致功能损害和畸残，早期发现、早期干预是减少畸残发生的有效手段。

目前麻风周围神经损害的诊断多依靠神经传导检查、冷热水感知测试和神经触诊等方法，检查患者神经肌肉功能状况的改变及畸残状况来确定神经损伤程度及范围，尚缺乏直观、动态、准确观察外周神经损伤形态结构变化的诊断手段。近年来影像学硬件的不断改进及新技术的不断涌现，已使麻风外周神经损害影像学诊断研究取得较大进展。现将近来麻风外周神经损伤影像诊断研究进展及面临挑战综述如下。

1 麻风神经损害的主要临床表现

(1)瘤型麻风患者晚期双侧对称性远端神经病变；结核样型患者表现为临近皮损的不对称性神经粗大；中间界限类型麻风患者则可能产生涉及多神经最广泛的神经损伤[6]；(2)无痛皮损、无痛溃疡、和增厚、压痛、串珠状外周神经是麻风诊断线索；(3)色素沉着斑常见于典型的瘤型麻风神经病变，且往往是第一临床症状[8]；(4)约有40%～75%的麻风患者出现神经粗大。 经抗麻风治疗后，粗大神经尺寸缩小而成相对坚硬状态[9]；(5)温度感受是皮肤损害中影响最为广泛的病变；(6)瘤型麻风神经病变倾向于本体感觉和神经反射的缺失，上述患者倾向于患有神经节性神经节炎[10]；(7)单神经粗大倾向于结核样型麻风诊断，而对称的广泛的神经受累则更倾向于瘤型麻风。 界限类麻风则兼具上述两种特点[1]；(8)纯神经炎麻风呈不对称外周神经干细胞侵犯，无明显皮肤病表现，因此需要引起强烈的临床疑诊[11]；(9)皮损增厚，红斑增多，皮损中心萎缩，脱水和结缔组织结构丧失，提示结核样型麻风；皮损呈融合病变，狮面(面部皮肤增厚浸润)，眉、睫毛稀落和较大的神经性畸残则提示瘤型麻风。 中间界限类麻风的皮损斑块则具有弥漫的外边界和一个清晰的内边界[1]；(10)麻风呈阴性症状，麻风反应期间则呈阳性感觉症状[8]；(11)麻风反应临床表现为皮肤斑块和神经病变特征，常伴有神经粗大和压痛。麻风反应有两种类型：1型反应(反转反应)由免疫重建所致，通常没有系统性受累。2型反应(结节性红斑)具有关节炎和坏死性红斑等全身性表现[8]；(12)艾滋病毒并不增加麻风易感性，但麻风可能在高度活跃的抗逆转录病毒治疗期间发作，其原因在于免疫重建炎症综合征[12]。

需与麻风外周神经损害相鉴别的临床多发神经炎综合征包括：感染性疾病的莱姆病、伪感染性疾病的格林巴利综合征、淀粉样变、结节病、血管炎、代谢性疾病中的糖尿病、肿瘤性疾病中的淋巴瘤、癌旁综合征；基因性疾病中的肌萎缩侧索硬化等[13]。

2 麻风外周神经传统检查技术

麻风患者常见检查的外周神经及位置包括:眶上神经、耳大神经、正中神经(Median)的腕部和前臂；尺神经肱骨外上髁和肱骨外上髁近身端；腓总神经腘窝；腓浅神经腓骨头侧面及胫骨神经踝关节后和内侧踝关节近端等。麻风是全世界，尤其是发展中国家最常见的可治愈的外周神经系统障碍之一[4,14]。传统的麻风患者神经损害的早期诊断多依赖于传导检查、冷热水感知测试和神经触诊(检查其神经粗大状态)，但传统的临床神经检查方法亦有其局限性，其缺点在于主观且不够准确、需要特殊临床训练并依赖于检查者临床经验[15]，而影像学技术的发展则为克服传统麻风神经检查的局限性提供了新的可能。

3 影像学技术在麻风外周神经损害中的应用

3.1 麻风外周神经损害诊断中的工具

3.1.1 超声检查技术(ultrasonography，US) 目前已有多项研究报道，临床检查麻风患者神经粗大是主观且不够准确的，而超声检查则提供了一个客观检测神经粗大的方法，可提供神经粗大的部位及神经粗大程度、神经形态学变化、回声特性、束状结构和神经的血供等[16-20]。

超声检查的优势在于可反映麻风患者外周神经组织学变化，并可以对不能接受神经活检组织学检查的患者提供神经结构变化的客观数据[5]。另外，外周神经超声可为麻风患者提供便于携带、无创、易于使用和具有相对低成本高效益的检测工具，多种优点使得超声检查可能成为评价麻风患者周围神经病变的首选方法[5,21,22]。

外周神经的超声检查需要使用较高频率的线性阵列换能器，通常使用15MHz以上探头[5]。另有研究报道使用13～18 MHz 探头评估神经大小，束状结构和血供[8]。正常周围神经表现为特征性回声结构：纵切面为条索状平行排列的低回声管状结构内间以线样强回声分隔；横切面为小圆形低回声束被强回声线包绕成网状结构(束状或蜂窝状结构)。神经超声检查可显示五种主要病理变化：(1)外周神经粗大；(2)回声减低或增强；(3)神经纤维束扩大；(4)神经外膜增厚；(5)神经外膜或神经内血流增多[5]。

(1)外周神经粗大：神经的横截面积(cross-sectional area of the nerve，CSA)，定义为神经横截面高回声边缘的内侧缘面积，被认为是评价外周神经粗大的指标。要评估神经粗大，需测量其CSA值且与参考值作比较。多项研究已证实，CSA在评价麻风外周神经粗大中的作用与价值。(2)回声强度异常：评估神经的回声强度应在神经横截面上的多个位置进行。神经的回声强度评估可以分级如下：轻度=些许低回声，中度=明显的低回声，严重=没有任何束状结构。神经回声可能是区别外周神经正常和病理状态的有效指标。(3)神经纤维束扩大；(4)神经外膜增厚：也可以在横向平面上测量神经外膜的厚度。 麻风病人有尺神经参与，有研究发现麻风患者尺神经的神经外膜通常显著增厚[23]。(5)神经外膜或神经内血流增多：外周神经由神经外膜和神经内的血管吻合系统供血。神经外膜和神经内微环境的稳态对正常的神经纤维功能是必不可少的。为了评估神经的血供，可以使用彩色多普勒(Color Doppler, CD)或能量多普勒(power Doppler)，脉冲重复频率为1 kHz，带通滤波器设置为50 Hz。彩色多普勒血管显像中，神经外膜和神经内血管丛的血流信号提示神经的血供丰富。

3.1.2 X射线成像 诊断成像技术在评估神经损伤的确切位置、原因和程度方面发挥重要作用，使得临床医生可以更为有效的诊断和管理各种神经病理状况。超声和核磁共振成像正在成为对神经损伤有用的影像学方法，但仍然缺乏空间分辨率。在此，周围神经的X线相衬成像(recent phase contrast x-ray imaging)实验使得被髓鞘包围的神经纤维如光学显微镜般清晰可见。该研究使用基于同步辐射传播的成像技术产生关于人类坐骨神经的高分辨率X射线相位对比图。图像显示高衬度分辨率和高空间分辨率，使得每个束状结构和周围的结缔组织可以被清晰识别。提示该技术可能能够识别包括麻风在内的多种外周神经病理学模式[24]。

3.1.3 磁共振成像 MRI可以检测神经和神经根的肥大，并区分正常与异常神经。 特别有帮助评估神经近端部分、神经丛和神经根。T1加权MR图像可提供最佳的解剖学细节，而T2加权脂肪抑制序列或短时反转恢复( short tau inversion recovery, STIR)序列则有助于显示神经异常。MR STIR图像可比T2加权图像显示更好的对比度。 钆增强脂肪抑制T1加权图像可检测疾病活动。 MR神经影像学可提供神经大小，径路，束状结构和异常信号全面的细节[8]。

有报道显示，MRI的T1加权图像可检测到麻风神经粗大[5,25,26]、尺神经脓肿[25]、脂肪抑制T2加权图像可检测到神经内高信号和神经水肿[25]，MRI神经造影(3D重建STIR冠状图像)可显示双侧臂丛神经神经根，神经干，神经丛和近端的弥漫性增厚[8]。

扩散张量成像研究(DTIT)是一种先进的无创MRI体内识别技术，识别体内的由于热能而在流体中移动的水分子通量束(布朗运动)。水分子通量束通常会主要沿着纵向结构的轴扩散，例如周围神经髓鞘层的存在引导水分子通量束沿神经纤维呈轴线运动。由DTIT使用特殊光纤跟踪测量其可视化过程。该技术首先应用于中枢神经系统(CNS)中的神经束，但很快就成为周围神经成像的有用工具，其原因在于它可克服T2加权MRI不能有效区分含有活的轴突纤维和患有神经创伤或局部缺血/纤维损伤的缺陷，尤其具有评估外周神经髓鞘状况的优势。

Colonna等[27]对一例经腓神经神经活检确诊的纯神经炎(Pure Neuritic Leprosy，PNL)麻风患者采用DTIT方法评估其外周神经脱髓鞘(demyelination)状况，以期获得较传统影像学检查方法更好的形态和功能学数据。DTIT成功显示髓鞘不连续性，重组和髓鞘形成(myelin discontinuity，reorganization, and myelination)，该研究认为DTIT可较传统影像学方法提供更多关于麻风神经损害进展的信息，并可提示进一步手术适应症(如神经减压、神经转移和用于远端效应器保护的保护器等)，并应将DTIT添加到麻风的传统影像学工具中。

3.2 影像学技术在麻风外周神经损害中的具体应用案例 Bathala等[28]通过评估麻风患者感觉、运动功能及外周神经CSA，发现其尺神经感觉、运动功能降低，外周神经CSA粗大，该研究认为，尺神经在肱骨内上髁粗大是麻风患者神经病变的典型特征。 Nogueira-Barbosa等[29]通过使用超声弹性成像技术测量正中神经/屈指指面浅肌的比例，发现麻风反应患者较对照者该比例显著降低。Lugão等[30]通过超声评估尺神经，正中神经，腓总神经CSA、回声特性和多普勒(Doppler)信号，发现其结果与麻风分型和麻风反应无关，超声评估发现麻风患者在MDT治疗后，神经损害仍有进一步恶化的情况。 Lugão等[31]进一步利用超声检测麻风患者及麻风反应患者外周神经CSA指标，发现MDT疗前患者多菌型(MB)CSA显著高于少菌型(PB)患者，麻风反应患者不对称指标显著增高。Frade等[32]研究表明，麻风患者较健康对照尺神经CSA显著增粗，该研究认为，超声检查为检测麻风神经病变提供有效工具。Visser等[23]利用超声技术发现尺神经CSA在对照者、无症状麻风患者和有症状麻风患者中依次增粗，证实超声在麻风神经诊断中具有积极作用，且在麻风神经病变中尺神经粗大较为常见。Bathala等[33]研究麻风患者尺神经病变中临床、超声和电生理关系，发现尺神经支配肌肉运动功能减退，与尺神经粗大传导障碍三者成正相关关系，且超声可提供尺神经形态学改变数据。由Elias等[19]开展的麻风患者尺神经超声与电生理研究发现，麻风患者尺神经显著粗于对照组，且超声发现不同比例的神经粗大、高回声区、低回声区和神经束状结构消失，与电生理检查可起到相互弥补作用Jain等[20]利用高分辨超声和多普勒技术研究麻风患者神经粗大和炎症状态，发现麻风患者的尺神经、正中神经、腘神经、胫后神经显著粗于健康对照，临床神经粗大、感觉丧失和肌肉运动薄弱显著正相关于超声的神经粗大、回声特性异常和神经内血流增多，该研究提示超声检查具有更为敏感和可检测更多神经的优势。

4 展望与总结

麻风神经病变是由麻风杆菌感染神经细胞引起的，影响了发展中国家数百万患者的生存质量。麻风的临床及病理表现取决于宿主对入侵麻风杆菌的天然抵抗能力。尽管后期可通过治疗消除体内的麻风杆菌，但麻风难以早期诊断，通常会导致不可逆畸残的严重后果，给患者生存及生活质量带来严重负担。因此尽早确定麻风神经损伤的病理类型及侵犯程度，及早进行神经损害的合理治疗，是提高麻风周围神经损伤诊断、治疗及管理水平的重要途径。

随着新技术、新方法的不断出现，尤其是影像学的发展，使麻风周围神经损害的形态学诊断取得了一定进步。可以期望的是，更为理想兼具形态学诊断及功能性诊断双重意义的诊断方式，如一些新技术及新试剂在麻风外周神经损害的应用，必将在不久的将来对麻风外周神经损害的早期准确诊断中取得新的突破。