玫瑰疹病毒属与玫瑰糠疹发病的相关性研究进展

汪丽俐 杨 斌

玫瑰糠疹(pityriasis rosea, PR)是一种病因尚未明确的炎症性、自限性红斑鳞屑性皮肤病。PR在1789年首次被报道，后被法国皮肤病学家Camille Melchior Gibert在1860年命名并沿用至今[1,2]。同其它红斑类皮肤病相比，PR是史上最长时间被怀疑与感染相关，但尚未被完全证实的一种疾病。

1 玫瑰糠疹的临床特点

PR多发生于20岁到40岁的青壮年人群，春秋季多发，无明显性别差异，5%的患者起疹前可有感冒样的前驱症状，在母斑发生后1～2周，躯干、四肢可出现大量子斑，沿皮纹走向，表现出圣诞树征象，整个病程持续6～8周左右。除了皮肤表现，未检测到有其他脏器损伤。PR在社区和部队有群集发生的报道，但未见有大范围的爆发报道。PR在孕妇和骨髓移植患者中发病率较高。PR发病后一般不复发，有统计研究报道，PR的复发率在3%左右，平均间隔周期为4年[1-3]。因此，根据以上临床和流行病学特点，研究者推测，PR很大可能与病毒感染相关，且有研究表明，使用抗病毒药物如阿昔洛韦等能缩短病程，各种病毒如科萨奇病毒、EB病毒、小核糖核酸病毒均曾被怀疑与PR感染可能相关，但研究结果均未能证实[4]。近年来，关于玫瑰糠疹与玫瑰疹病毒属人疱疹病毒6和7型的研究较为深入[5]。

2 玫瑰疹病毒属概述

玫瑰疹病毒属(roseolovirus)包括人疱疹病毒6A、6B和7型(HHV6A、HHV6B和HHV7)三种病毒。HHV6A、HHV7分别于1986年[6]和1990年[7]从人的淋巴细胞中分离得到，两种病毒的基因结构、氨基酸序列和假定蛋白功能比较均具有很大的相似性，检测时DNA探针可发生交叉杂交。人疱疹病毒6B型(HHV6B)于1988年在同样的情况下被发现[8，9]，过去一直认为HHV6A和HHV6B为HHV6的两种突变型，直至2014年，各种研究结果证实HHV6A和HHV-6B为两种不同的病毒型[10]。

HHV6A、HHV6B和HHV7均为有包膜的双链DNA病毒，直径160～200 nm，他们均属玫瑰疹病毒属，后经基因组分析证实HHV6A、HHV-6B和HHV7与巨细胞病毒(CMV)具有基因同源性，均属于β疱疹病毒亚科。

HHV6B和HHV7在人群中抗体阳性率很高，人类几乎在幼儿阶段全部被感染，其中HHV6B较早，在6个月到1岁左右，而HHV7稍晚，传播途径尚不完全清楚。HHV6B和HHV7感染人体后，可长期潜伏在体内，潜伏部位可能是唾液腺或单核细胞等。当人体免疫系统受到抑制时能被再激活，如妊娠、骨髓移植、HIV感染等。HHV6A的感染率可能也相当高，但是至今没有明确的研究数据[11]。

已经证实与玫瑰疹病毒属感染相关的疾病有：幼儿急疹、发热、癫痫、轻症的呼吸道和消化道症状、血小板减少症、脑炎、肝炎、直肠炎、药物超敏反应综合征等[11]。

3 玫瑰疹病毒属与玫瑰糠疹的相关性研究现况

1997年，意大利Drago和他的研究团队[12,13]的研究成果打开了PR和 HHV7研究的先河。他们首次在Lancet发表文章报道：在所有12例PR患者皮损、血浆、和外周血单核细胞(PBMC)中通过巢式PCR的方法检测到HHV7基因片段。另外，他们还报道，通过用SupT1细胞与患者PBMC共培养出现了细胞毒反应，并且在培养的上清液中用电镜发现了疑似疱疹病毒颗粒。因此，他们认为HHV7导致PR或至少与PR发病相关。

继Drago之后，陆续有相关研究报道：1999年Yasukawa等[14]用PCR的方法检测了14例PR患者和15名健康对照者血PBMC中的HHV6DNA，他们发现：14例PR患者中6例阳性，而15名健康对照者均未发现有HHV6DNA阳性，因此他们认为PR的发病与HHV6的再激活感染有关。

2002年，日本学者Watanabe等[15]用同样的方法检测了14例PR患者的皮损、正常皮肤、PBMC、血清和唾液腺里面HHV7、HHV6和CMV的DNA，结果显示HHV7阳性率皮损(93%)、正常皮肤(86%)、PBMC(83%)、血清(100%)、唾液腺(100%)；HHV6阳性率皮损(86%)、正常皮肤(79%)、PBMC(83%)、血清(88%)、唾液腺(80%)，CMV没有被发现；另外，他们用原位杂交的方法在PR患者皮损血管和附属器周围检测HHV7和HHV6的mRNA，发现率分别是100%和75%，但正常对照组和银屑病皮损组阳性率均只有13%；但他们用电镜观察未能发现有疱疹病毒颗粒。他们认为PR与HHV7和HHV6感染相关。

2005年，Drago团队成员Broccolo等[16]用实时定量PCR的方法测量了31例PR患者、12例其他皮炎类疾病患者及36名捐血者血浆和PBMC的HHV6、HHV7病毒载量，以及里面的15例成年PR患者和12例其他皮炎类疾病患者的皮损里面的HHV6、HHV7病毒载量发现：HHV6和HHV7 DNA在PR患者血浆中的阳性率分别是16%和39%，炎症性疾病组和捐血组均为0%；HHV6和HHV7 DNA在PR患者PBMC中的阳性率分别是84%和90%，但炎症性疾病组和捐血组分别为33%、75%和36%和81%；且HHV7病毒血症与PBMC中的病毒载量相关，与系统症状亦相关；HHV6和HHV7 DNA在PR患者皮损中的阳性率分别是58%和83%，但炎症性疾病组为8%和0%。患者PBMC中的HHV7的病毒载量较对照组高，HHV6则没有。他们用免疫组化的方法检测了PR患者皮损中HHV6和HHV7 的病毒抗原发现阳性率分别为17%和67%，对照组为0%；他们认为PR的发病与HHV7的激活相关，和HHV6的相关程度较HHV7小些。

2008年，土耳其学者Kirac等[17]用PCR的方法检测了25例PR患者和25名志愿者血清HHV6 和HHV7的IgM和IgG抗体以及皮损和血清中的HHV6和HHV7 DNA，结果发现：血清HHV6 和HHV7的IgM和IgG抗体PR患者和对照组无差异性，但皮损和血清中的HHV6和HHV7 DNA均有明显差异，尤其以HHV7 DNA差异性为最显著，皮损的阳性率达48%。因此，他们认为一部分土耳其人群的PR发病与HHV6感染、特别是HHV7相关。

但是，也有不少研究报道认为PR与HHV7和HHV6感染不相关。1999瑞士学者Kempf等[18]用巢式PCR和免疫组化两种方法检测了13例PR患者皮损和14名正常对照组皮肤，发现两组阳性率分别是8%和14%，PR组的HHV7的阳性率甚至低于正常对照组，因此，他们认为HHV7和PR无关。2000年，日本Kosuge等[19]用PCR方法检测了PR组和其它皮肤病对照组血PBMC中HHV7 DNA和HHV6 DNA，结果发现30例PR患者13例(43%)HHV7 DNA阳性，25名对照组14名(56%)HHV7 DNA阳性；29例PR患者6例(21%)HHV6 DNA阳性，23名对照组9名(39%)HHV6DNA阳性，统计均没有差异性；另外，他们还用间接免疫荧光的方法检测了PR患者血清中HHV7和HHV6抗体的滴度，发现24份患者血清中有2例患者出现了HHV7抗体滴度至少4倍上升，5例出现了4倍的下降；2例患者出现了HHV6抗体滴度4倍上升，6例出现了4倍的下降；大部分患者未出现明确的滴度上升。因此，他们认为HHV7 和HHV6与部分病人的PR发病可能相关，但其它致病原因可能存在。2000年意大利Offidani等[20]用PCR的方法检测了12例玫瑰糠疹患者的唾液、PMBC、尿液及皮屑中HHV7 DNA， 5例女性患者的唾液患者中发现了HHV7 DNA(42%)；他们还检测了20名健康对照组的唾液、血清、PMBC、尿液中HHV7 DNA，仅在14名对照组的唾液中发现了HHV7 DNA(70%)。因此，他们认为HHV7和PR的发病不相关。2001年，台湾学者Wong等[21]用PCR的方法检测24例PR患者和20例其它皮肤病对照组皮损中的HHV7 DNA和HHV6 DNA，未能在两组中发现有HV7 DNA和HHV6 DNA。患者组皮损病毒培养亦未能发现有HHV病毒。2001年，香港学者Chuh等[22]研究了15例PR患者和15名健康对照者，他们用PCR的方法检测15例PR患者急性期和恢复期血浆中的HHV7 DNA和HHV6 DNA，未能发现有PR患者血浆中有HHV7 DNA和HHV6 DNA；7例急性期患者和5名对照者血PBMC中检测到HHV7 DNA， 3例急性期患者和1名对照者血PBMC中检测到HHV6 DNA，但统计学均未发现差异性；另外，他们在13例急性期患者和13名对照组血清中发现有抗HHV6 抗体；他们在所有15例急性期患者和15名对照组血清中发现有HHV7抗体。因此，他们认为PR与HHV7和HHV6感染无关。同年，他们[23]用PCR的方法未能在3例儿童PR患者的血浆中发现HHV7 DNA，仅在1例患者血PMBC中检测到HHV7 DNA。

查阅总结近30年国内外玫瑰糠疹发病与玫瑰疹病毒属感染的相关文献，我们发现：不同地区人群玫瑰疹病毒属感染率存在差异，人疱疹病毒6、7型感染与PR发病相关研究多集中在意大利、日本、中国香港。另外，过去一直认为HHV6A和HHV6B为HHV6的两种突变型，无分开检测HHV6A和HHV6B与PR发病的相关性报道。认为HHV6和HHV7感染与PR相关的文献报道主要集中在意大利Drago团队，他们在1997年首次在Lancet发表文章认为PR与HHV7相关，后陆续至今均有相关文章发表。 Drago团队对PR和HHV6、7的相关性做了大量研究，他们始终认为PR与HHV7和HHV6感染相关，认为实验结果的分歧可能是由于实验方法不同和敏感性较低导致，另外他们认为使用蜡块保存的组织作为实验样本亦对结果存在影响。

通过阅读总结文献和结合笔者的临床经验，我们认为：结合PR的临床发病特点及目前存在的关于PR的病因学和免疫学方面的研究结果，PR最大可能和病毒感染相关，但究竟是与感染直接相关还是和与病毒携带的抗原诱发的免疫反应相关还需要进一步研究证实；而相关的病毒究竟是不是HHV6A、HHV6B或HHV7还需要更大样本和更先进的实验方法来进一步研究证实。