隐源性脑卒中合并卵圆孔未闭二级预防研究进展

高飞丹 郭航远 池菊芳

卵圆孔未闭是一种常见的先天性心脏病，指出生后卵圆窝处原发隔未能与继发隔粘连、融合而充分闭合，从而导致心房水平分流。卵圆孔未闭在普通人群中的发生率为25%左右[1]。卵圆孔未闭一般不引起两心房间的分流，对心脏的血流动力学并无影响，因此患者常无相关的临床症状及体征。当右心房压力一过性高于左心房，心脏血流可出现一过性的右向左分流，如果静脉系统或心腔内有血栓，可通过未闭的卵圆孔从右心系统进入左心系统，进而导致体循环栓塞，由此可假设脑卒中的发生可能与卵圆孔未闭具有一定的关联性。本文就卵圆孔未闭与隐源性脑卒中的关系及其相关治疗进展作一综述。

1 卵圆孔未闭与隐源性脑卒中的关系

脑卒中是最主要的致死及致残疾病，其中缺血性脑卒中占80%以上。引起缺血性脑卒中的已知病因很多，目前最常用的TOAST病因分型将其分为大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、不明原因型（又称隐源性脑卒中）和其他病因型5大类[2]。随着卵圆孔未闭诊断技术的提高，在隐源性脑卒中患者中发现40%～50%同时合并有卵圆孔未闭，也因此引发了更多的争议：卵圆孔未闭在人群中的发生率较高，在伴有卵圆孔未闭的隐源性脑卒中患者中，卵圆孔未闭只是一个偶然发现，还是致病因素？几项病例对照研究表明卵圆孔未闭与隐源性脑卒中存在相关性，特别是年轻患者伴有较大的卵圆孔未闭、房间隔瘤或者严重的右向左分流[3-5]，并且房间隔瘤可增加脑卒中复发的风险[6]，这些发现提示卵圆孔未闭可能是导致脑卒中的原因之一。Handke等[7]对隐源性脑卒中患者的一项前瞻性研究发现，中青年组卵圆孔未闭发生率高于老年组，因中青年组高血压、高血脂等其他脑血管病危险因素较少，且程度较轻，因此指出卵圆孔未闭可能是各年龄组患者隐源性脑卒中的危险因素，并表示其在年轻患者中关联似乎更强。也有研究不支持卵圆孔未闭与隐源性脑卒中相关，Consoli等[8]发现卵圆孔未闭的检出率在隐源性脑卒中患者与病因明确的脑卒中患者比较差异无统计学意义，这可能与脑卒中复发事件概率低及其发生的不确定性，小幅度上升的风险难以察觉有关。

随着影像技术的发展，临床研究者试图通过影像学来研究卵圆孔未闭与隐源性脑卒中的关系。兰春伟等[9]的研究发现卵圆孔未闭相关的梗死灶主要分布在前循环，以单血供区、＜2cm的单发小穿支梗死为主。Huang等[10]发现多发的小缺血性病变及皮质下额叶和顶叶的梗死灶多见于合并卵圆孔未闭的隐源性脑卒中患者，进一步证实反常栓塞可能是卵圆孔未闭患者发生隐源性脑卒中的病理生理机制。来源于右心或静脉系统的栓子（如深静脉血栓等）可以通过心房间潜在通路，即未闭卵圆孔到达左心系统堵塞脑血管导致脑卒中发生，被称为反常栓塞。目前关于隐源性脑卒中的发病机制仍有争议，除反常栓塞外，卵圆孔未闭引起脑卒中的可能机制还有：（1）卵圆孔未闭相关房性心律失常导致心房内血栓形成；（2）卵圆孔未闭合并房间隔瘤；（3）卵圆孔未闭相关的血液高凝状态以及凝血酶原基因G20210A突变导致异常物质在血管壁沉积可促发卵圆孔未闭引起缺血性脑血管病[11]。反常性栓塞风险（risk of paradoxical embolism，RoPE）评分能通过评估相关因素（有无高血压史、糖尿病史、脑卒中或短暂性脑缺血发作史、吸烟史、年龄、是否为皮质梗死）区分卵圆孔未闭对缺血性脑卒中病因贡献率的大小，RoPE评分越高，则脑卒中与卵圆孔未闭相关的可能性越大[12]。

2 隐源性脑卒中合并卵圆孔未闭的治疗

隐源性脑卒中合并卵圆孔未闭的二级预防治疗主要针对防止血栓形成及关闭分流两方面，包括药物治疗和手术治疗。

2.1 药物治疗 抗血栓形成的药物可以降低隐源性脑卒中合并卵圆孔未闭患者的脑卒中再发风险，目前最常用的是抗凝剂华法林和抗血小板聚集的阿司匹林、氯吡格雷。然而，关于这些患者的抗凝治疗及抗血小板治疗孰优孰劣的数据有限。一项随机双盲PICSS研究（PFO in Cryptogenic Stroke Study）将630例近期发生过脑卒中的患者分为阿司匹林组及华法林组，随访2年后发现两组间的脑卒中复发率或病死率比较差异无统计学意义（16.5%vs 13.2%，P=0.49），而在其亚组分析中，华法林组患者的脑卒中复发率或病死率与阿司匹林组相比更低，但两组间差异无统计学意义（9.5%vs 17.9%，P=0.28）[13]。Kent等[14]对包括12项研究在内的2 000余例患者的个体数据进行荟萃分析也得出了相同的结论，结果显示隐源性脑卒中合并卵圆孔未闭患者使用抗凝还是抗血小板治疗，其复合终点事件（复发性缺血性脑卒中或者死亡）的发生未见明显统计学差异。也有研究表明接受不同抗血栓治疗方案的患者是不可比较的，因其可能受到适应证混杂的严重限制[15]。2014年美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）的关于脑卒中及短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）的二级预防指南认为没有足够的数据证明卵圆孔未闭患者抗凝治疗等同于或优于阿司匹林；对于隐源性脑卒中或TIA合并卵圆孔未闭并且存在深静脉血栓的患者，是否进行抗凝治疗取决于脑卒中的特征，这是Ⅰ类推荐；对于没有接受抗凝治疗的隐源性脑卒中或TIA合并卵圆孔未闭患者，建议使用抗血小板治疗，这是Ⅱ类推荐[16]。

尽管药物治疗无手术风险，但需终生服药，也存在患者依从性差的问题，并且出血是最主要的并发症。鉴于脑卒中复发风险较低以及华法林相对阿司匹林治疗的出血风险明显增加，大多数隐源性脑卒中合并卵圆孔未闭患者可能更加青睐于抗血小板治疗。关于新型口服抗凝药的使用目前尚缺乏相关的数据及经验。

2.2 手术治疗 卵圆孔未闭的手术治疗包括介入治疗即经皮卵圆孔未闭封堵术和外科手术治疗。经皮卵圆孔未闭封堵术，同样是以关闭分流通路为目的，因安全有效、创伤小使得开胸手术不再频繁使用，但其在预防脑卒中复发中的作用尚存在争议[17]，虽然这看似是合理的，但在2012至2013年相继发表的CLOSUREⅠ、PC及RESPECT随机试验中并未显示介入封堵治疗优于药物治疗[18-20]，因此2014年AHA/ASA指南指出仅在合并复发性深静脉血栓风险时可考虑行卵圆孔未闭封堵治疗[16]。在这些研究中，除了研究设计存在差异外，使用的封堵器也不同，CLOSUREⅠ使用STARFlex装置进行封堵，而PC及RESPECT试验中选择Amplatzer封堵器，研究结论的分歧是否与封堵器差别有关，亦成为学者关注的焦点。Homung等[21]报道了不同封堵器封堵卵圆孔未闭预防卒中的5年随访结果，发现STARFlex封堵器血栓形成风险及心房颤动发生率较高，Amplatzer封堵器在预防主要终点事件方面优于STARFlex封堵器和Helex封堵器，表明术后脑卒中和TIA复发风险与封堵器类别有关。另外，在一项评估卵圆孔未闭封堵是否优于药物治疗的荟萃分析中，亚组分析显示Amplatzer封堵器治疗组缺血性脑卒中较药物组显著降低，而在STARFlex封堵器组无明显差异，因此选择合适的封堵装置，其治疗效果可能优于药物治疗而不增加新发心房颤动的风险[22]。最近，对RESPECT的长期随访结果的最终分析显示卵圆孔未闭封堵术后隐源性脑卒中的发生率显著降低，伴随着这些数据，美国FDA也于2016年10月批准Amplatzer封堵器用于降低推测由卵圆孔未闭所致脑卒中患者的脑卒中复发风险。最近，Kent等[23]通过患者个人水平的数据进行荟萃分析，这些数据使3项随机对照试验的标准化以及更详细的统计学评估成为可能，并将脑卒中、TIA或死亡的复合终点定义为主要终点事件，次要终点事件为复发性脑卒中。分析发现封堵组与药物治疗组之间主要终点事件发生差异无统计学意义（1.5%vs 2.3%，P=0.517），然而，在调整协变量后，差异显著（HR：0.68，95%CI：0.46～1.00，P=0.049）。在不调整分析（HR：0.58，95%CI：0.34～0.98，P=0.043） 和协变量调整分析（HR：0.58，95%CI：0.34～0.99，P=0.044）中，封堵组与药物治疗组再次卒中的次要终点事件发生率差异显著（0.7%vs 1.3%）。

越来越多的临床研究也显示介入封堵术治疗卵圆孔未闭是一种安全、有效的方法，特别是合并有房间隔瘤及大量右向左分流[24-26]。有研究对＞55岁人群经皮卵圆孔未闭封堵后缺血性脑卒中的再发风险探究得出结论，PFO封堵后缺血性脑卒中事件再发在老年人群中更加常见，在年轻患者中较为安全[27]。年龄是其多变量分析中唯一的独立预测因子，脑卒中事件再发可能与随着年龄增长所导致的动脉粥样硬化和心房颤动发病率增高相关，而非反常栓塞所致。至于封堵手术时机的选择，目前文献尚未达成共识，有学者认为复发性脑卒中的发生率较低，因此对于隐源性脑卒中合并卵圆孔未闭患者来说并不急于进行封堵手术，需要时间进行彻底的检查，并就其风险与收益进行综合的评估[28]；亦有学者在对隐源性脑卒中患者的长期随访结果中提出隐源性脑卒中的诊断到卵圆孔未闭闭合的时间应尽可能短，尽管Kaplan-Meier曲线趋势显示卵圆孔未闭封堵的绝对收益随着时间的推移而增加，但其相对收益已经出现在第1年的随访中，可减少相关风险40%，因此在封堵后第1年内复发性脑卒中是可预防的[29]。

3 小结

卵圆孔未闭作为常见的先天性心脏病之一，因与临床事件相关而引起重视，其发病机制复杂，大量临床试验证明卵圆孔未闭与隐源性脑卒中存在相关性，但卵圆孔未闭尚不能作为脑卒中的独立危险因素，临床上仍需要观察有无传统的脑卒中发病的危险因素，如高血压、糖尿病、高脂血症、颈动脉斑块等。对于卵圆孔未闭相关的隐源性脑卒中二级预防包括（1）药物治疗：抗血小板及抗凝治疗；（2）经皮卵圆孔未闭封堵治疗。虽然3项随机对照试验并未证明卵圆孔未闭封堵治疗在预防脑卒中再发方面优于药物治疗，但近期临床研究结果均显示了其在隐源性脑卒中二级预防中较好的临床疗效及安全性。卵圆孔未闭的治疗仍有许多问题需要解决，例如适应证的把握、如何选择治疗方案及封堵器等，仍需要进一步开展设计严谨的大样本随机对照试验。