间歇性断食法预防和控制2型糖尿病的研究进展

国子豪 冯晴

糖尿病近年来在全球范围内已成为日趋严重的公共卫生问题，根据国际糖尿病联盟最新数据[1-2]，2017年全球共有糖尿病患者4.25亿，预计到2045年将上升到6.29亿。截至2017年，中国估计有近1.21亿糖尿病患者，全球排名第一。最新的中国2型糖尿病防治指南表明[3]，中国糖尿病患病率已经高达11.6%，且糖尿病潜在人群的比例也急速上升，给患者带来了沉重的经济负担。其中2型糖尿病（T2DM）患者占糖尿病患者90%以上，且以肥胖者居多[3]。与1型糖尿病（T1DM）不同，T2DM患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，表现为胰岛素抵抗（IR），胰岛素敏感性降低，血中胰岛素增高以补偿其IR而产生高胰岛素血症，引起一系列的代谢功能紊乱症状。肥胖是造成T2DM发病的重要危险因素，可引起IR。大量研究表明，通过改善生活方式、合理饮食、规律运动可以预防T2DM的发生和发展，尤其是通过饮食控制，可以有效控制患者的体重。近年来国际上大量研究发现间歇性断食法（intermittent fasting，IF）可以有效降低超重和肥胖患者体重和体脂，改善T2DM高危人群体内风险因素水平（机体血糖调节，胰岛素敏感性等），进而起到预防和控制T2DM的作用。IF主要包括隔日断食法（alternate day fasting，ADF）、改良断食法（modified fasting regimen，MF）和限时断食法（time-restricted feeding，TRF）（表 1）。本文从 IF 对体重和内脏脂肪含量的影响、IF对机体血糖调节的影响和IF对机体胰岛素敏感性的影响这3方面作一综述，旨在总结和归纳IF在预防和控制T2DM方面的研究进展。

表1 IF分类

1 IF对体重和内脏脂肪含量的影响

肥胖是T2DM的独立危险因素，与T2DM发病率呈正相关,肥胖程度越严重，T2DM的发病率越高。中度肥胖者发病率是同年龄正常体重者的4倍,而高度肥胖者的发病率为正常体重者的21倍，T2DM患者90%呈肥胖状态[4]。降低体重可以有效减轻IR，有研究证明每下降1kg体重，未来糖尿病发病风险降低16%[5]。同时，体脂的分布与代谢紊乱也有着密切关系，近年来大量研究发现与皮下脂肪相比，内脏脂肪与糖尿病、高血压、冠心病有着更强的联系[6]。在应用葡萄糖钳夹技术评估胰岛素敏感性并应用X线断层摄影术测量内脏脂肪含量后证实内脏脂肪含量与机体胰岛素敏感性呈负相关[7]。因此，内脏脂肪含量越高，胰岛素敏感性越差，而减轻体重可以有效降低内脏脂肪含量并改善胰岛素敏感性进而预防T2DM的发生。

近年来，大量研究表明ADF可以有效减轻体重，目前为止，有8项ADF人群研究评估了受试对象体重的改变[8-15]。在ADF中，完全隔日断食是一种较为极端的方案，旨在断食日完全不进食，该领域最早的研究表明该法能轻微降低健康非肥胖个体的体重，为期22d的短期断食使受试者体重平均减轻2.5%，但此种方法对受试者的情绪有负面影响，受试者在断食日普遍易于发怒，所以限制了此种方法的应用[8]。之后有研究表明在断食日给予一定的食物可以改善受试对象的情绪，增加其依从性，体重也减轻更多。比如Johnson[9]在为期8周的ADF研究中发现，让受试者在断食日摄取320～380kcal的热量后，8周后其体重平均降低8%。类似的结果在其他2项实验中出现：受试者在断食日摄取少量食物后，8周后体重平均降低6%～7%，且受试者的依从性较高（85%）[10-11]。然而ADF似乎并不适合作为长期实行的减重方法，在2017年的一项研究中发现[12]，对肥胖个体进行长达6个月的饮食干预后，ADF组有38%的受试者中途放弃并退出实验，其依从性低于持续热量限制组（calorie restriction，CR），该组受试者每天减少25%的热量摄入。因此在减重过程中，早期时应用ADF效果好，若为长期则应改为CR。此外，在5项ADF研究和2项MF研究中评估了内脏脂肪含量的改变,结果发现受试者内脏脂肪含量均有不同程度的降低，然而这些研究均应用腰围这一指标间接测量内脏脂肪，因为不能测量内脏脂肪的质量，显然这样的结果具有局限性[10-11，13-17]。目前在内脏脂肪的测量方法中，MRI被视为金标准[18]，因此在未来的断食法研究中还需应用MRI作为测量工具对内脏脂肪含量这一指标进行精确测量,以得出断食对于机体内脏脂肪含量的影响。

2 IF对机体血糖调节的影响

对于T2DM患者及高危人群来说，机体血糖调节不佳导致的高血糖状态会引起多种糖尿病并发症（糖尿病眼病、肾衰竭等），严重危害患者的生命和健康。除应用药物降血糖外，改善生活方式如限制饮食或锻炼也可以较好地控制体内血糖水平，尤其是对于中国庞大的T2DM高危人群（如超重或肥胖）来说，他们可能没有明显的临床症状，因此改善生活方式可能是最佳策略。大量随机对照试验证明，对T2DM高危人群进行生活方式的干预即饮食控制和增加锻炼后，可以显著预防T2DM的发生[19-21]，这些研究结果显示实验对象体内空腹血糖有不同程度的降低，糖耐量得到了改善。在长达6年的前瞻性研究中发现，进行生活方式干预的T2DM高危人群，其餐后2h血糖和胰岛素含量均有所降低，并且与对照组相比，其糖尿病发生率降低了58%[21]。

有4项ADF研究评估了个体实验前后血糖调节相关指标的改变，其中3项实验均应用完全隔日断食法，即受试者在断食日不进食，结果显示受试对象的空腹血糖未发生变化，但其他反映机体血糖调节能力的指标有所改善[8，14，22-23]。在 Halberg[23]的研究中发现，受试者应用完全隔日断食法2周后，其体内胰岛素介导的葡萄糖摄取较基线水平增加,提示其胰岛素敏感性有所增加。而在Heilbronn[22]的研究中发现该方法对男性和女性的影响不同，经过为期3周的断食干预后，女性受试者体内的葡萄糖清除率下降，提示女性血糖调节能力下降，而男性没有；女性受试者的胰岛素敏感性没有变化，而男性却有所增加。据此推测该法不合适广泛应用于人群，因为可能会对正常体重女性的血糖调节功能产生不利影响。另外，这些研究仅针对正常体重个体进行实验，该群体患T2DM的风险较超重或肥胖个体低，因此以上研究参考意义可能不大。在一项针对肥胖个体的ADF研究中发现，在断食日给予受试者食物，12周后，ADF组的空腹血糖水平显著低于对照组（每日随意进食），ADF与锻炼结合组的空腹血糖水平达到最低[14]。目前仅有2项针对T2DM患者的间歇性断食研究[24-25]，2项研究均应用限时断食法（TRF）作为干预措施。第1个研究评估了地中海饮食（早餐断食，中午一大顿）的效果，发现该断食方案与低热量和低脂肪方案相比，T2DM患者早上的空腹血糖最低。第2个是为期12周的TRF研究，受试者每日只进早饭和午饭，结果显示与对照组相比，TRF组患者有更低的空腹血糖和糖化血红蛋白水平，且糖耐量有所改善。然而这些实验在设计、实施方面有很多缺陷和局限性，可能造成结果的偏移，未来还需要更多的针对T2DM患者的随机对照研究来评估IF控制T2DM的效果。

3 IF对机体胰岛素敏感性的影响

机体胰岛素分泌量不足和胰岛素敏感性低下均会导致T2DM的发生。据文献报道约92%的T2DM患者体内存在IR[26]。而胰岛素敏感性可以描述IR的程度。胰岛素敏感性越低，单位胰岛素的效果越差，分解葡萄糖的程度越低，就会导致机体高血糖，进而引发T2DM。对T2DM患者及糖尿病前期患者进行减重干预可使其胰岛素敏感性提高，且能预防或延缓T2DM的发生和发展，提示减轻体重可有效改善T2DM患者体内的IR[27]。

在 2项 MF研究[16-17]和 4项 ADF 研究[9-10，13-14]中发现受试者在实验前后的胰岛素敏感性发生了改变，目前临床上广泛采用稳态模式评估法（homeostasis model assessment，HOMA）定量评估机体胰岛素敏感性和IR水平，其中胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）模型用来评估IR水平，而胰岛素敏感性指数（HOMA-IS）用于评价胰岛素敏感性水平。在这些研究结果中，使受试者胰岛素敏感性改善最明显的研究，其减重效果也最明显；在Johnson[9]的ADF研究中，受试者体重与基线相比下降8%，HOMA-IR下降33%，HOMA-IS升高38%；而在Bhutani[14]的研究中，ADF组受试者体重降低3%，HOMAIR降低11%，HOMA-IS仅升高10%，因此体重与机体胰岛素敏感性可能具有相关性。在2项MF研究中同样发现受试者胰岛素敏感性有显著增高，为期8周的每周1次断食后，受试者的HOMA-1R与基线相比降低了25%，HOMA-IS增加了30%；为期6个月的每周2次断食后,受试者的HOMA-1R与基线相比降低了27%，HOMA-IS增加了35%。2项试验受试者体重分别降低了4%和6%[16-17]。虽然以上结果表明体重减轻可能是是改善胰岛素敏感性的重要决定因素，但是这些研究并没有证实内脏脂肪与机体胰岛素敏感性的关系，而内脏脂肪是T2DM IR的最强的独立影响因子[28]，目前的研究仅用腰围间接评价机体的内脏脂肪，不能定量反映内脏脂肪含量，因此在未来的断食研究中还需运用MRI、X线等技术精确测量内脏脂肪含量，以揭示其与机体胰岛素敏感性的关系。

综上所述，IF主要包括ADF、MF和TRF这几种方案，从减重效果来看，ADF和MF都可以有效减轻体重和内脏脂肪含量，ADF的减重效果最好，但只适合短期应用，因为该方案在人群中普遍依从性较低；从对机体血糖调节的影响来看，ADF可以有效降低肥胖个体的空腹血糖水平,但对正常体重个体血糖调节的效果不好，甚至会对女性产生负面影响，因此该法不适合广泛应用于人群。而TRF方案可以改善T2DM人群的血糖调节，预防T2DM的发生；从对胰岛素敏感性的影响来看，ADF和MF均能有效增加超重和肥胖个体体内的胰岛素敏感性，改善IR，且胰岛素敏感性改善的程度与机体减重程度相关。在未来还需要更多该领域的临床随机对照试验来证实IF的临床效果。总之，IF作为一种新兴的饮食疗法，可以有效减轻正常体重个体和T2DM高危人群（肥胖和超重个体）的体重和内脏脂肪，控制和改善T2DM患者体内的糖尿病风险因子水平（血糖调节、胰岛素敏感性），进而起到控制和预防T2DM的作用。