应激性心肌病发病机制的研究进展

刘小平 冯玉宝

017000 内蒙古医科大学鄂尔多斯临床医学院 鄂尔多斯市中心医院康巴什部心内科

应激性心肌病(stress cardiomyopathy，SCM)由日本学者Sato等[1]于1990年首次报道，是一种以短暂的左心室收缩功能障碍为特征的急性可逆性心肌病，主要发生于绝经期后女性，发病前常有强烈的精神或躯体应激。因发病时心脏形态与日本捕章鱼的鱼篓相似，故最早命名为“Takotsubo综合征”，后根据其诱发因素或心尖部收缩功能障碍特征，也被称为“心碎综合征”、“心尖部球形综合征”等[2]。2006年，美国心脏病协会(AHA)将其归类为原发性心肌病中的获得性心肌病[3]。SCM的发病率为0.7%～2.5%[4]，其发病时常有剧烈胸痛症状，心电图、心肌酶可出现急性心肌梗死样改变，症状和临床表现与急性心肌梗死极为相似，但冠状动脉造影常无狭窄病变，故初诊为急性心肌梗死的患者中有2%～3%为SCM，易引起误诊[5]。SCM的发病机制及病理生理过程目前尚不明确，可能与以下几种机制有关：交感神经过度兴奋与儿茶酚胺的毒性作用、心肌顿抑、雌激素缺乏、冠状动脉血管结构异常、基因突变与遗传易感性。其中，目前最被认可的机制是交感神经过度兴奋与儿茶酚胺的心脏毒性作用。最新研究发现心肌顿抑在SCM的发病机制中也占有重要地位，以下对其具体机制进行详细阐述。

1 交感神经过度兴奋与儿茶酚胺的心脏毒性作用

1.1 情感压力与SCM

目前研究发现，情绪触发的SCM约占其发病的27.7%[6]。Rees和Lutkins[7]在1967年报道了一项针对5 184例居民随访6年的死亡率调查，分析发现有近亲丧亲之痛者的1年之内死亡率为4.8%，而未失去亲人的对照组则为0.68%；在丧偶者中的死亡率更是对照组死亡率的10倍，表明情感损伤可明显增加死亡率。在Sato等首次报道SCM的4年前，就有学者在新英格兰医学杂志上发表了一个与情感压力有关的SCM的典型案例：一位中年女性得知丧子的消息后突然出现剧烈胸痛症状，表现与急性冠状动脉综合征相同，但冠状动脉造影显示没有引起冠状动脉缺血的狭窄病变，左心室造影显示心尖部室壁运动减弱而基底部运动增强，与SCM的室壁运动表现相同，随后的心肌活检结果与儿茶酚胺引起的心肌炎一致[8]。而在Sato等报道该病之后，特别是近年来，SCM与情感压力的关系得到广泛认可，特别是在重大情感事件，如丧失亲人、剧烈争吵、地震等自然灾害引起的心理创伤中。

1.2 躯体损伤与SCM

躯体损伤引起SCM以颅脑疾病多见，包括颅内出血、蛛网膜下腔出血、卒中和癫痫等，表明神经系统参与了SCM的发病[9]。其他躯体损伤包括嗜络细胞瘤、哮喘等疾病急性发作，外科手术、侵袭性检查、麻醉及医源性应用拟交感神经、抗胆碱能药物等，这些原因都可引起交感神经系统的过度激活，从而释放大量儿茶酚胺引起SCM。

1.3 交感神经过度兴奋与心肌收缩异常

目前认为巨大的情感压力或躯体损伤可引起交感神经过度兴奋，而交感神经过度兴奋及由此引发的儿茶酚胺大量释放是SCM发病的病理生理基础。交感神经过度兴奋可诱发肾上腺轴等神经内分泌器官释放大量肾上腺素、去甲肾上腺素等儿茶酚胺类物质，且近年来研究还发现交感神经过度兴奋可使心肌本身也释放大量儿茶酚胺类物质[10]。Wittstein等[11]发现，SCM患者急性期的血儿茶酚胺水平明显高于正常人，且比急性心肌梗死患者还高2～3 倍，提示大量的儿茶酚胺类物质参与了SCM的发病过程。生理情况下，儿茶酚胺类物质可作用于心肌的β1受体/β2受体增强心肌收缩，但过量的儿茶酚胺类物质可引起心室章鱼篓样收缩，表现为心尖部室壁运动减弱而基底部运动增加，导致心尖部球形样改变。目前研究发现，引起这种异常收缩的生理基础是心尖部β2受体/β1受体密度比基底部高，且心尖部肾上腺素受体对儿茶酚胺的敏感性也明显比基底部高[12]。肾上腺素与β2受体结合后主要通过细胞内兴奋蛋白Gs和Gi两种途径激活，Gs亲和力高，与之结合后可导致心肌收缩力增强，而Gi亲和力低，与之结合可导致心肌收缩力减弱。正常剂量的肾上腺素主要通过激活Gs信号通路产生正性肌力作用，而超生理剂量的肾上腺素可使Gs位点完全饱和，转而结合Gi位点，触发Gs信号通路转换为Gi信号通路，产生负性肌力作用[13]，同时由于心尖部肾上腺素受体密度及敏感性均高于基底部，故出现心尖部收缩减弱明显大于基底部，呈现心肌章鱼篓样收缩。Gi信号通道激活后对心肌还具有一定的保护和抗凋亡作用，可避免急性期儿茶酚胺超负荷对心肌的过度损伤。随着肾上腺素浓度下降，β2-Gi耦联可逐渐分离，转换回β2-Gs耦联，使心肌细胞恢复收缩力，这也是SCM发病短暂可逆的主要原因[14]。

交感神经过度兴奋还可导致去甲肾上腺素大量分泌，其作用于α1受体使冠状动脉血管痉挛收缩引起心肌缺血，同时可与肾上腺素共同作用于β1受体使心脏基底部收缩增强[15]。目前，在体外可成功复制儿茶酚胺过量诱发SCM的动物模型[12]，由此可证实交感神经过度兴奋引发的儿茶酚胺大量释放是SCM发病的病理、生理基础。但这种理论目前还无法解释非典型或反式应激性心肌病，即心尖部收缩增强而心底部收缩减弱的应激性心肌病类型[16]。

1.4 冠状动脉痉挛与冠状动脉微血管功能障碍

交感神经过度亢进可引起交感神经末梢释放大量神经肽Y及儿茶酚胺类物质，诱发冠状动脉痉挛。有学者对SCM患者进行冠状动脉造影时发现有自发性冠状动脉痉挛现象[17]。随后的研究应用麦角新碱或乙酰胆碱可诱发冠状动脉血管痉挛，不过这种现象仅在少数的SCM患者中出现[18]，不能解释其他大部分SCM患者非痉挛动脉供血区域的室壁运动减弱现象。

大量儿茶酚胺还可直接或通过引发微血管收缩，导致微血管内皮损害及功能障碍。Elesber等[19]应用冠状动脉造影TIMI心肌灌注分级技术评估了42例诊断为SCM的患者，发现69%的患者出现心肌灌注异常，表明可能存在微血管功能障碍。随后的研究还发现在SCM急性期，给予冠状动脉内注射腺苷，心功能可随着微血管功能障碍的改善而恢复正常[20]。Patel等[21]还对228例SCM患者冠状动脉内注射乙酰胆碱、硝酸甘油、腺苷来评价冠状动脉微血管的功能，发现与内皮功能正常者相比，SCM患者冠状动脉微血管反应性及血流储备功能明显降低，且这种情况在SCM患者中普遍存在。但是，冠状动脉痉挛及冠状动脉微血管功能障碍可能仅是交感神经过度兴奋引起的一个临床表现，而非真正的发病原因。

1.5 儿茶酚胺过量的直接心脏毒性

儿茶酚胺过量释放可直接对心脏产生毒性作用，且对心脏的直接毒性作用比通过血流到达心脏引起的毒性作用更加明显。交感神经过度兴奋可使去甲肾上腺素直接从心脏交感神经末梢外溢，通过cAMP介导钙超载，直接导致心肌细胞损伤[22]。同时儿茶酚胺过量可导致氧自由基大量释放，造成心肌细胞膜破坏、线粒体肿胀、氧化磷酸化机能障碍和ATP合成减少，使心肌细胞呼吸链断裂，直接导致心肌细胞水肿、坏死[23]。组织学依据也支持上述观点。对SCM患者行心肌活检可表现为儿茶酚胺性心肌炎反应，可见心肌间质内有淋巴细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞浸润，并且存在心肌细胞收缩带坏死及纤维化[24]。在急性期行心脏磁共振成像也可见心肌细胞水肿表现[25]。这些都表明儿茶酚胺大量释放对心脏的直接毒性作用在SCM的发病机制中占有重要地位。

2 心肌顿抑

心肌顿抑是指缺血尚未造成心肌细胞坏死，再灌注恢复正常血流后其机械功能障碍需数小时、数天或数周才能恢复的现象，是一种可逆性损伤。心肌顿抑可由冠心病心肌缺血诱发(引起预适应和缺血性顿抑)，也可见于无冠状动脉粥样硬化患者，如SCM患者。心肌顿抑是心脏对缺血的一个保护性机制，其通过减弱缺血部位心肌收缩功能和新陈代谢进一步阻止心肌缺血的加重[26]。SCM发病时，交感神经过度兴奋引发大量儿茶酚胺释放，从而引起急性心肌缺血，导致心肌顿抑。心肌顿抑可导致心肌对葡萄糖的利用障碍，即使血流恢复后短期内也很难恢复正常，反复发作的心肌缺血顿抑可导致慢性心功能不全[27]。

在对SCM患者行冠状动脉造影时，发现自发性或诱发性冠状动脉痉挛，考虑痉挛部位心肌存在缺血顿抑，因而提出心肌顿抑可能是SCM的基础。对SCM患者进行同位素铊-201(201Tl)和123I-β甲基碘苯脂十五烷酸(123I-BMIPP)试验，观察受损心肌的游离脂肪酸及葡萄糖代谢，发现在SCM早期，心肌脂肪酸及糖代谢明显受损，随着病程进展，这种脂肪酸及糖代谢受损可逐渐得到改善，而在心肌代谢异常部位心肌灌注未发现异常[28-29]，表明心肌顿抑在SCM中发挥着重要作用。同时，由于心肌顿抑多由冠状动脉痉挛或冠状动脉微血管功能障碍等引起的心肌缺血诱发，顿抑心肌随病变血管区域分布，这也许可解释非典型或反式应激性心肌病的发病机制[30]。目前有学者认为，心肌顿抑在SCM的发病过程中起关键作用，然而心肌顿抑是疾病本身发展的一个过程，还是其主要发病原因仍有待进一步研究证实。

3 雌激素缺乏

SCM好发于绝经后女性，约占90%以上[31]，此时雌激素水平明显下降、缺乏。而在生理情况下，雌激素可通过内皮依赖性和抗交感神经活性，改善冠状动脉血流及减轻应激对心肌细胞的损伤，同时还会使心脏保护性物质如心房利钠肽、热休克蛋白70等转录水平上调，从而进一步对抗儿茶酚胺的心脏毒性。而在绝经期后，雌激素水平降低可增加交感神经兴奋性和促进内皮细胞功能损伤。Ueyema等[32]在动物实验研究中发现，在给予雌鼠相同心理压力的情况下，通过给予肾上腺素受体阻滞剂和补充雌激素可预防SCM的发生，表明雌激素的补充可减弱儿茶酚胺对心肌的毒性作用，而雌激素缺乏易出现心理压力诱导的心肌损害。这些证据均表明绝经期后女性，由于缺乏雌激素的保护效应，可使交感神经系统易激惹及心肌细胞易受到儿茶酚胺的影响，而引发SCM。故目前认为，雌激素缺乏可能是SCM发病的重要原因之一。但也有一部分女性在绝经期之前就有发病，而经历过严重压力事件的绝经期后女性，也只有一小部分发病，这表明SCM的发病并不仅与雌激素有关，而是一个复杂的过程。

4 冠状动脉血管结构异常

有学者将左前降支绕过心尖至其终末点一段称为“旋段”，其占整个前降支长度的比例称为旋段指数，既往研究发现当旋段指数>0.16时，SCM的发生率明显增加[33]。Cocco等[34]还发现，约40%的SCM患者冠状动脉造影可见冠状动脉血管发育不良，且很大一部分位于心尖部。Migliore等[35]研究显示，在SCM患者中心肌桥的检出率明显升高，提出心肌桥可能是SCM的一个潜在发病机制。但Stiermaier等[36]对161例SCM患者行冠状动脉造影发现其心肌桥检出率与对照组相同(11.8% 比 6.8%，P=0.18)，但同时也发现前降支绕过心尖在膈面走行的长度比例明显高于对照组(55.6% 比 35.4%，P<0.001)。最近有学者对144例SCM患者行冠状动脉造影发现，前降支心肌桥的检出率达23%，且有心肌桥的患者住院期间死亡率是无心肌桥患者的3倍多，随后的多因素分析发现，心肌桥是SCM患者院内死亡的一个独立预测因素[37]。因此，目前认为旋段指数增加和前降支心肌桥有可能是SCM发病的解剖学基础。

5 基因突变与遗传易感性

SCM的发病有明显的性别差异及一部分患者有家族发病倾向，故有学者提出本病可能有基因遗传学基础。Kumar等[38]曾报道了一对母女同时患SCM的病例。Pison等[39]和Ikutomi等[40]也分别报道了两对亲姐妹同时患有SCM，因此不排除SCM有家族遗传倾向。也有学者指出，经历过严重的压力事件的绝经期后女性，只有一小部分人发病，还有20%的患者发病之前并无精神或身体的压力事件发生，有11%的患者还可反复发作SCM，表明SCM可能有基因遗传学的参与[41]。对SCM遗传基因的研究主要集中在肾上腺素受体如β1、β2 和 a2c的基因多态性上。Dorn[42]对SCM患者的β1肾上腺素受体和β2肾上腺素受体基因多态性进行研究发现，β1肾上腺素受体第389位Gly突变为Arg、第49位Ser突变为Gly，可增强心脏对儿茶酚胺敏感度；β2肾上腺素受体第16位Arg突变为Gly、第27位Gln突变为Glu，可加重肾上腺素对心脏的损伤，因此推测β肾上腺素受体基因多态性可能在SCM发病中起一定的作用。Elesber等[43]发现，a2C肾上腺素受体蛋白质位点从322到325的4个氨基酸的缺失，可导致去甲肾上腺素释放失去监管，引发过量去甲肾上腺素释放。但同时大多数研究表明，SCM患者β1、β2和a2c肾上腺素受体基因多态性与健康对照组无明显差异[41，44]。Kleinfeldt等[45]研究发现，有些女性SCM患者存在FMR-1型基因突变，FMR-1基因突变可能会导致心血管畸形的发病率增高和早期绝经，但是否与SCM有确切的关系目前仍无定论。还有学者研究发现，CD36基因突变可引发SCM，同时该突变还可导致脂肪酸代谢障碍并加快低密度脂蛋白氧化，促进动脉粥样硬化形成[46]。虽然目前对基因遗传学与SCM的发病机制有了一些认识，但其参与过程非常复杂，基因遗传学是否真正与SCM的发病有关及其在SCM发病中的具体作用仍有待进一步研究证实。

6 结语与展望

SCM的发病机制是一个复杂的过程，目前具体机制尚未完全阐明，但现有研究已表明交感神经过度兴奋与儿茶酚胺的毒性作用、心肌顿抑、雌激素缺乏、冠状动脉血管结构异常及基因遗传均与SCM的发病有关，其中交感神经过度兴奋与儿茶酚胺的毒性作用是其发病的病理生理学基础，心肌顿抑在SCM的发病过程中也起着关键作用，而雌激素缺乏、冠状动脉血管结构异常、基因突变及遗传易感都可增加SCM的发病几率、加重发病时的心肌损伤。现单一机制并不能完全解释SCM的发病过程，考虑其发病是多因素共同作用的结果，但其更详尽的发病机制，仍有待进一步研究证实。

利益冲突：无

参 考 文 献

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