心内膜弹力纤维增生症的超声诊断及研究进展

杨焕，任卫东

（中国医科大学附属盛京医院超声科，沈阳 110004）

心内膜弹力纤维增生症 （endocardial fibroelastosis，EFE） ，亦称心内膜纤维弹性组织增生症、心内膜硬化症，是胎儿或婴幼儿时期心内膜中胶原纤维和弹力纤维增生而导致心内膜增厚的疾病。EFE首次报道于1740年［1］，1943年由WEINBERG等［2］命名为EFE。其发病机制尚未完全阐明，大多数学者认为与宫内感染密切相关。EFE以心内膜增厚，心腔扩大为主要表现，并以心肌收缩和舒张功能下降为主要特征。EFE占先天性心脏病的1%～2%，1岁以内的发病率为70%～80%。超声诊断技术 （如多普勒测量分析及斑点追踪等方法） 可对EFE的心肌运动状态进行全面的分析。

1 病因

1.1 病毒感染

SIMMOD在1899年首次提出EFE的致病因素是病毒感染的观点。1962年，FRUHLING等［3］向乳鼠体内注射柯萨奇病毒后导致EFE。1995年，GRIFFIN等［4］证实了腺病毒基因组在EFE中的存在。1997年JEFFREY等［5］发现了EFE中腮腺炎病毒的分子证据，即腮腺炎基因组。另有文献报道，流感病毒、水痘病毒、呼吸道合胞病毒、EB病毒、风疹病毒都与EFE的发病有关。

1.2 炎症反应

炎症反应可介导间充质细胞的增殖和迁移，在细胞外基质中沉积。FRUHLING等［3］发现感染的心肌首先出现心肌炎，炎症消失后留下心内膜沉积物形成EFE。之后，GEME等［6］发现了被注射腮腺炎病毒的家禽的胚胎心脏从急性心肌炎到1岁时的EFE发病过程。

1.3 血流动力学

有学者认为EFE是继发于导致血流速度加快或者停滞等先天性畸形，如左心发育不良综合征（hypoplastic left heart syndrome，HLHS）、主动脉瓣狭窄及闭锁、冠状动脉起源异常等。DE LEEUW等［7］阐述反应性和修复性的心肌胶原基质纤维化是心脏框架稳固的基础，也是心脏扩大的原因。SHIMADA等［8］的EFE动物实验证明，心肌的纤维化是未成熟心脏在承受心腔内血流动力学改变时的自身代偿保护机制。CLARK等［9］揭示腔内“低流动性”是EFE形成的重要因素。这一观点在2017年家禽的胚胎培养中再次被证实［10］。

1.4 缺氧

缺氧与心脏畸形和“低流动性”有关。XU等［11］指出缺氧区域EFE心肌最厚，并有胶原蛋白的后期沉积。缺氧使骨膜蛋白表达增加，影响瘢痕成纤维细胞的增殖、胶原合成、迁移和侵袭［12］。

1.5 基因学

2017年，ZHANG等［13］在EFE的动物模型中发现TGF-β1和TGF-β2在心肌中高表达，BMP7对TGF-β信号的抑制改善了EFE模型的纤维化。EFE可通过常染色体及X连锁隐性遗传［14］。基因疾病如Noonan综合症［15］、致病基因心肌LIM蛋白、C-连锁胎儿心肌蛋白［16］、β-心肌肌球重链、Nebulette基因［17］、TZA基因及XEXN蛋白的编码基因表达异常等可导致EFE。左心室心肌致密化不全也可导致EFE，且2种疾病合并发生的病例报道逐年增加。

1.6 免疫学及其他

母亲抗Ro （SSA） 或抗La （SSB） 自身抗体可以导致较重的纤维化。新生儿Rh溶血症和系统性红斑狼疮也是EFE的免疫因素［17］，予以糖皮质激素治疗有效［18］。2017年，ZHANG等［13］报道心外膜和心内膜及其各自衍生的间充质细胞 （Epi-MCs，Endo-MCs）存在于胚胎期，并于出生后产生较多的成纤维细胞。研究［19］表明溶酶体贮积、黏多糖、糖原累积病Ⅱ、鞘磷脂、神经节苷脂、系统性肉碱缺乏症等因素及营养不良和电除颤后休克均与EFE的发生相关。

综合以上病因，EFE可能正如LURIE［20］所述，是多种病因共同破坏心室的最终结局。目前尚存在一些不明原因的孤立性EFE，逐渐被归为特发性心肌病的范畴［21］。

2 病理

EFE心脏通常呈球形增大，质量增加约为正常的2～3倍，以左心室增大为主。心内膜常为瓷白色弥漫性增厚，均匀有光泽。镜下观察：病变主要局限于心内膜，厚度是正常值的15～30倍［22］。正常的心内膜是透明的，共分为5层，而EFE心内膜的第1～3层心肌细胞不透明，第4层的平滑肌细胞以纤维成份广泛填充，第5层轻度受累［18］。纤维组织呈束装断裂，Z线隐约可见，肌带消失，线粒体大小不均匀并呈空泡样改变［23］。

3 临床表现

EFE临床表现以心力衰竭症状为主，发病年龄主要集中于3～6个月。心腔扩大后易形成体循环栓塞［24］。2017年，史鲁斌等［25］报道了1例预防接种偶合爆发型EFE病例。EFE是在病毒感染基础上加速婴幼儿死亡的重要原因。

4 诊断

4.1 超声诊断

经过多年的临床验证，无论产后或者产前，超声诊断已被公认为EFE的首选检查方法。

4.1.1 二维超声：在左心室长轴可较直观地观察到左心室呈球形增大以及增厚和回声增强的心内膜。M型超声在二维超声引导下，具有较高的时间分辨力及空间分辨力，可以实时观察心室壁的运动状态并测量相关参数值。经胸、经剑突下及胸骨上窝多切面对患者心脏进行全面扫查，可显示EFE的典型特征表现：心内膜明显增厚，厚度多＞2～3 mm，回声增强，与心肌分界清晰，多位于左心室下壁、后壁、后室间隔部。短轴可见病变范围超过1/3或1/2的圆周径。从心底到心尖，病变范围较广；左心室扩大，左心房亦可增大，室间隔呈弧形明显突向右心室侧，可伴有不同程度的心室壁运动减弱及不协调；二尖瓣增厚并回声增强，活动幅度降低，可伴有对合间隙。收缩及舒张功能降低，以收缩受限为主，射血分数常在45%以下。后期发展的解剖M型（anatomic M-modet，AMM） 超声改变了常规M型取样线只能以定点为原点呈钟摆样调节的局限，它可在360°范围内任意放置取样线，得到任意点、任意角度的M型超声心动图，解决了传统M型超声在角度和位置上的约束。

4.1.2 组织多普勒 （tissue doppler imaging，TDI） ：TDI是将心肌运动的多普勒频移信号进行彩色编码，可准确反映心肌的速度及加速度。在EFE病例中，二尖瓣环收缩期及舒张早期运动速度、左室后壁心内膜收缩期及舒张期运动速度均明显下降［26］。二尖瓣血流舒张早期血流速度峰值 （E峰） 与舒张晚期血流速度峰值 （A峰） 的比值也明显降低，提示左心室舒张功能严重降低。二尖瓣频谱形态高尖，减速时间缩短，充盈时间呈明显缩短的限制性充盈状态。曲线AMM超声基于TDI，将二维组织多普勒叠加在M型组织多普勒成像之上，实现了任意方向、任意形状取样，并可置于心肌中央跨壁取样。因其可完全遵循心肌的运动，所以可获取完整心肌的运动信息。定量组织速度成像 （quantitative tissue velocity imaging，QTVI） 和组织追踪成像 （tissue tracking imaging，TTI） 也是在TDI基础上发展的技术，使组织多普勒对心肌运动的评价更为直观和完善。QTVI是在二维彩色多普勒组织速度图中解析出速度-时间坐标曲线，其中可涵盖多个心肌节段的速度信息。TTI对心肌运动速度进行积分从而获得组织追踪信息图，它能够迅速评价收缩期左心室所有运动单位向心尖方向的运动距离。李磊等［27］应用TDI评价了扩张型心肌病 （dilated cardiomyopathy，DCM） 和EFE心肌病患儿左心室纵向收缩功能，QTVI显示心肌病组的左心室纵向运动速度 （Vs） 明显低于正常组，经过同样的抗心衰治疗后EFE组比DCM组的平均Vs变化更为显著；而EFE组的平均Vs治疗后有显著性好转，提示EFE患儿的疗效和预后可能更好，这与临床上EFE患儿疗效和预后比DCM更好是一致的。TTI显示正常对照组的平均收缩期峰值位移 （peak displacement velocity，Ds） 呈瓣环＞基底段＞中间段的梯度变化，而DCM和EFE丧失了这一梯度，且相同部位长轴和短轴方向上的运动速度减低，说明DCM和EFE患者左心室壁运动幅度弥漫性减低。

4.1.3 二维斑点追踪成像 （two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI） ：2D-STI是 在 二 维 灰 阶 图像的基础上，将心肌分成无数个运动斑点，再通过逐帧辨认散在于心肌组织内斑点的运动及斑点间的相对运动，从而获得组织速度、应变和应变率参数。经证实，STI所测心肌应变值与超声微测仪及心脏磁共振所测结果高度一致，为观察心肌运动、定量评价局部心肌应变及应变率提供更为精准的技术方法。2D-STI能够分析左心室16节段乃至18节段的心肌运动的改变情况及整体运动状态。曲冉等［28］运用2D-STI评价EFE患儿左心室心肌短轴运动，证实EFE患儿左心室短轴整体及各节段收缩期圆周应变和多数节段的径向应变明显低于正常人，提示其左心室短轴收缩功能严重受损，少数节段的径向应变与对照组相比无明显变化，提示EFE患儿左心室心肌变性对心室壁的影响呈非均衡性，因此EFE患儿的心肌收缩功能是非均匀弥漫性减低。更为改良的2D-STI可评估心肌的心内膜层 （Endo） 、心肌层 （Wall） 、心外膜层 （Epi） 及整体 （Globle） 的运动状态。2017年，王梦宣等［29］证实了应用2D-STI评价正常小儿左心室短轴整体和局部扭转运动的价值，即整体状态心尖至心底方向：基底段 （B） 先逆时针旋转为正值，再顺时针旋转为负值；心尖段 （A） 先顺时针旋转再逆时针旋转；中间段 （M） 为过渡状态，3个节段运动旋转角度依次递减，即B＞M＞A，对左心室整体扭转的贡献也依次递减。基底段的各心肌层旋转状态曲线与整体旋转状态曲线相似，先＋后－，角度及波动幅度排序为Endo＞Globle＞Epi＞Wall，中间段及心尖段旋转曲线与基底段相似。

4.1.4 三维斑点追踪成像 （three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI） 及Heart Model （HM） ：3D-STI是2D-STI的再升级，它克服了2D-STI受心肌形变方向限制的局限，可评估斑点追踪的空间位移，客观地反映心肌应变及左心室整体收缩功能。HM是近年来新兴的三维测量左心容积的方法，能够克服在二维EF测量中出现的心尖透视短缩和几何形状假设的问题，并自动检测和量化，已逐步应用于临床。

4.1.5 产前诊断：EFE的产前诊断主要依靠超声心动图特征，即心室壁的高回声及增厚的心内膜。YAN等［30］应用心血管评分系统 （cardiovascular profile score，CVPS） 对胎儿的健康状态进行评估。2017年，GRAUPNER等［31］应用M型、PW和TDI，探究左心室EFE对HLHS胎儿右心室功能的影响。发现HLHS患者的三尖瓣环平面收缩期偏移，三尖瓣环收缩期速度 （s’） 减低，右心室内径增加，支持了右心室为适应长期病变形成了先天性心脏病系统性右心室的说法。HLHS患儿中伴有左心室EFE者，三尖瓣血流速度明显升高，右心室舒张早期血流速度峰值（E） /三尖瓣舒张早期运动速度 （e’） 比率升高，右心室心肌性能指数升高。且左心室存在EFE及其右心室功能的改变是HLHS手术后右心室长期预后不良的指标。

4.2 心脏磁共振 （cardiac magnectic resonance，CMR）诊断

CMR可探及心内膜纤维化、增厚以及定量局部心室壁运动，使心室壁血栓可视化，定量测量心室收缩功能。心肌延迟增强 （myocardial delayed-enhancement，MDE） 使纤维化心内膜在心肌灌注和心肌延迟增强时表现出异常序列的信号信息，MDE成像可以清晰地显示左侧心脏梗阻性病变婴儿EFE的位置和透壁程度，可准确描绘心肌内的瘢痕组织［32］。STRANZINGER等［33］研究发现离子型细胞外液对比剂GD-DTPA注射后15 min心室显示高信号，20～30 min后可观察到EFE增强的最佳区域，此时心室的信号被再次指示为低信号。延迟钆剂增强因具有优越的空间分辨率及对心脏解剖和生理学评估的综合能力，已成为无创检测和定量心肌纤维化的首选方式。目前这种技术仍需要仔细优化反演时间，以获得增强心肌与正常心肌之间的充分对比［18］。CMR能够检测到心内膜纤维化和增厚，同时量化局部心室壁运动，可视化附壁血栓形成，量化心室功能，这些均与EFE患者的诊断和预后有关［34］。

4.3 X线诊断

X线可显示心胸比例，CT可以很好地观察心血管钙化［35］。多层螺旋CT在主动脉层面显示心内膜下10 min后的延迟增强，可提示EFE的可能性大［36］。X线还可通过肺部纹理的变化进一步检查患儿合并的肺淤血等肺部疾病。

4.4 心电图

心电图可检出患儿EFE诱发的心律失常。EFE后期导致心室壁缺血，心电图可检出深Q波、高R波、T波低平或倒置等心肌缺血的表现［37］。多数EFE患儿心电图表现为左心室肥厚、高电压、继发性ST-T段改变等。研究［38］表明，QT间期的离散程度在EFE患儿中明显升高，伴有心室晚电位时表明该患儿更易被诱发心律失常。

5 治疗

内科治疗是EFE的主要治疗措施，有报道［39-40］早在胎儿期可通过母亲口服激素类药物进行预防治疗。对于胎儿期EFE，主要按照CVPS评分给予干预治疗：＜5分，建议引产；＞7分，可使用地高辛。大量静脉注射丙种球蛋白可改善EFE患儿的心脏收缩功能，使左心室射血分数明显上升［41］。总之，EFE患儿应尽早进行治疗，防止年龄依赖性的心肌损害。