奶牛氧化应激及天然植物抗氧化提取物研究进展

李泳欣，邹艺轩，刘建新，刘红云

（浙江大学动物科学学院，杭州310058）

近年来，随着集约化养殖的发展和奶牛生产性能的不断提高，奶牛遭受氧化应激的问题日益突出。在正常生理状态下，动物机体持续地产生自由基，自由基和体内抗氧化物质互相作用，维持细胞内稳态。当自由基的产生速度超过其清除速度，氧化还原平衡被打破，机体就处于氧化应激状态[1]。氧化应激不仅降低奶牛生产性能和繁殖性能，也会影响其抗病能力，对奶牛产业危害极大。生产中可通过补充维生素、微量元素和植物提取物来预防氧化应激，但其抗氧化机制尚不完全清晰。本文综述了奶牛氧化应激的产生原因、危害、外源抗氧化剂及其抗氧化机制的研究现状，以期为奶牛抗氧化机制研究和新型抗氧化剂开发提供理论依据。

1 影响奶牛氧化应激的因素

1.1 生理阶段

奶牛所处的生理阶段直接影响其代谢速度，进而影响氧化应激的发生。高产奶牛代谢旺盛，其血清中脂质过氧化物含量明显高于中产奶牛，表明高产奶牛体内自由基反应更加活跃，更易遭受氧化应激[2]。奶牛妊娠期最后4周至泌乳期前4周由于生理上的巨大变化，产生大量自由基用于能量代谢，进而生成过量羟基酸和脂质过氧化物等次级自由基，不仅造成氧化应激发生率显著增加，还可能提高代谢病发生的风险[3-4]。因此，高产奶牛的妊娠后期和泌乳早期，最易发生氧化应激。

1.2 营养状况

日粮成分影响动物体内自由基的产生。奶牛日粮中的多不饱和脂肪酸对脂质氧化反应敏感[5]，使用富含n-3多不饱和脂肪酸的亚麻籽代替大豆饲喂奶牛后，血液中丙二醛（malondialdehyde,MDA）浓度显著上升，标志着自由基和脂质过氧化反应增加[6]。饲料中的微量元素具有重要的清除自由基的功能，影响抗氧化剂与自由基之间的平衡[7]。由于钙（Ca）、铜（Cu）、锰（Mn）等矿质元素配比不均衡造成的奶牛跛行病例中发生了氧化应激，导致MDA水平和氧化谷胱甘肽比例显著升高[7]。为了将营养供给不均衡带来的负面影响降至最小，在饲养中需要给奶牛提供精准的微量元素，以保证其抗氧化系统的活性。

1.3 环境温度

环境温度过高可引起奶牛热应激，进而诱发氧化应激，而冷应激与奶牛氧化应激的关系尚不清楚。DAS等[8]研究表明，在高温环境下，奶牛产热和散热速度不均衡，心率和呼吸频率加快，直肠温度升高，出现热应激，此时奶牛血清中的MDA含量，过氧化氢酶（catalase,CAT）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）、谷胱甘肽还原酶活性随之升高，以缓解热应激引起的机体氧化损伤。与秋冬季节相比，夏季奶牛脂肪动员增加，总还原性物质减少，提示奶牛抗氧化能力降低，随后代偿性提高SOD和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathion peroxidase,GSH-Px）活性，以维持氧化还原反应的平衡状态[9-10]。

2 氧化应激对奶牛的危害

2.1 对生产性能的影响

氧化应激明显影响各泌乳阶段奶牛的生产性能。PEDERNERA等[11]对泌乳前5周奶牛的研究表明，氧化应激常伴随严重的能量负平衡，同时造成产奶量显著下降。SURIYASATHAPORN等[12]发现，牛奶中MDA含量与产奶量呈负相关，提示氧化应激可能导致奶牛的产奶量下降。泌乳中后期奶牛遭遇氧化应激后，总抗氧化能力（total antioxidant capacity,T-AOC）和GSH-Px活性降低，奶牛干物质采食量和泌乳量显著下降[13]，说明氧化应激可降低奶牛生产性能。

2.2 对繁殖性能的影响

氧化应激还可以影响奶牛的繁殖性能，如过量自由基可损伤黄体细胞膜，影响黄体酮分泌，最终导致胚胎发育阻滞[14]。张丽[15]也报道了当奶牛遭受氧化应激时，胎牛胎盘中诱导型一氧化氮合酶高效表达，促进一氧化氮（NO）的产生，从而抑制子宫收缩，引发炎症反应，影响胎儿胎盘与母体胎盘的正常分离。TURK等[9,16]证明，炎热季节奶牛的T-AOC下降，产犊到受胎间隔延长，且产犊到受胎间隔与T-AOC呈显著负相关，表明抗氧化能力降低可能致使繁殖周期延长，繁殖性能降低。

2.3 对抗病能力的影响

氧化应激可引起奶牛免疫功能失调和炎症反应，提高奶牛对多种疾病的易感性。奶牛乳腺炎发生过程与氧化应激存在密切联系，在临床乳腺炎病例中，奶牛血液中谷胱甘肽水平、SOD和CAT活性显著降低，红细胞脂质过氧化物增多，机体抗氧化能力下降[17-18]。同时，POLITIS等[18]证明氧化应激水平与奶牛乳腺炎发病率呈正相关，可能是抗氧化能力降低使机体对乳腺炎的敏感性增加。另有研究表明，奶牛跛行、代谢综合征等疾病与氧化应激有关[7,19]，缓解氧化应激对奶牛健康意义深远。

3 外源抗氧化剂

奶牛自身的抗氧化防御系统可以抵御和修复一定程度的氧化损伤，若超出了自身的修复能力，则需要另外添加抗氧化剂。生产中常通过补充维生素和微量元素进行调节，同时多种植物提取物也被发现具有较好的抗氧化效果。

3.1 维生素

多种还原性维生素具有提高免疫力、改善氧化应激的作用。在泌乳期奶牛日粮中分别添加110和220 IU/kg的维生素A，发现高剂量组奶牛血清中免疫球蛋白、白细胞介素浓度显著升高，T-AOC和多种抗氧化酶活性提高，MDA、活性氧自由基（reactive oxide species,ROS）浓度和T淋巴细胞、乳中体细胞数下降，表明补充较高剂量的维生素A可显著提高泌乳期奶牛抗氧化能力和免疫功能[20]。作为机体必需的营养物质，维生素E可抑制脂质自由基的连锁反应，减少自由基积累。在泌乳期奶牛日粮中，对每头奶牛每天添加1 000 IU维生素E，可显著降低应激标记物（MDA、热休克蛋白70和皮质醇）含量，提高SOD、GSH-Px活性，同时提高黄体酮浓度，改善奶牛繁殖性能[21-22]。

3.2 微量元素

Cu、Mn、锌（Zn）、硒（Se）等微量元素可增强奶牛的抗氧化功能。Cu、Mn、Zn是铜/锰/锌-超氧化物歧化酶、GSH-Px和CAT的组成成分，体内Cu、Mn、Zn缺乏可降低相应酶的含量，影响抗氧化系统活性[23]。在基础日粮中以硫酸锌形式补充Zn，可提高GSH-Px、CAT活性，改善空肠段的氧化损伤[24]。DKHIL等[25]报道，纳米Se可显著降低NO含量和脂质过氧化反应，提高谷胱甘肽含量和抗氧化酶活性，并减少细胞凋亡和组织损伤。因此，多种微量元素参与了抗氧化酶的组成并调控其活性，进而影响奶牛抗氧化能力。

3.3 天然植物提取物

3.3.1 多酚类物质

茶多酚是茶叶中提取的多酚类物质的总称。QI等[26]报道了茶多酚可改善过氧化氢诱导的线粒体损伤和氧化应激，并且这种保护作用与茶多酚激活转录因子E2相关因子2-抗氧化反应元件（Nrf2-ARE）信号通路有关。NA等[27]研究发现，茶多酚最主要的组分之一——没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate,EGCG），可提高细胞内血红素氧合酶-1和锰超氧化物歧化酶表达，提高细胞对于氧化应激的防御能力。除茶多酚外，白藜芦醇也是一种常见的天然多酚类化合物，可减少过氧化氢引起的ROS产生、内质网应激和线粒体相关的细胞凋亡，提高细胞存活能力，并诱导血红素氧合酶-1和硫氧还蛋白还原酶表达，提高细胞抗氧化活性[28]。

3.3.2 黄酮类物质

大豆黄素是从大豆等植物中提取的生物活性成分。在6月龄锦江牛日粮中添加大豆黄素，奶牛血液中SOD、GSH-Px活性和免疫球蛋白G浓度显著升高，产奶量和乳脂含量也显著提高，MDA和免疫球蛋白M含量分别有降低和升高趋势，证明日粮中补充适量大豆黄素不仅可提高机体的抗氧化功能，而且对其生产性能和免疫功能具有促进作用[29]。芦丁是另一种从植物的花、果中提取的黄酮类化合物，已被报道具有抗氧化功能，可降低一氧化氮合成酶活性，并提高SOD、GSH-Px、CAT活性，减少ROS、MDA、NO和氧化谷胱甘肽产生，改善线粒体损伤[30]。

3.3.3 其他

根皮素是苹果等水果中富含的活性成分。LIU等[31]报道，根皮素可提高大鼠体内SOD、GSH-Px活性和谷胱甘肽含量，减少MDA产生，同时上调Nrf2通路。另外，DING等[32]证明从石榴皮中提取的安石榴苷，可通过激活腺苷酸依赖的蛋白激酶，减少细胞凋亡、过氧化物和MDA产生，提高机体抗氧化能力。由此可见，多种植物中提取的生物活性物质均具有一定程度的抗氧化效果，可作为潜在的抗氧化饲料添加剂进行研究并进一步开发、利用。

4 天然植物提取物的抗氧化机制

作为机体必需的营养素，维生素和微量元素研究较为成熟，在奶牛日粮中已有应用，而天然植物提取物由于种类繁多，来源广泛，抗氧化效果优异，也逐渐成为研究的热点。研究发现，在动物个体或细胞遭受氧化应激后，抗氧化剂主要通过Nrf2-ARE、核因子κB（NF-κB）、丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和PI3K/Akt等信号转导途径激活抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶表达，提高机体抗氧化能力。

4.1 Nrf2-ARE信号转导途径

Nrf2-ARE是目前已知的最重要的抗氧化通路，当细胞内ROS浓度过高时，会发生细胞防御反应以抵御氧化损伤，这些反应大多受Nrf2-ARE调控[33]。Nrf2的活性主要受Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1调控：在正常情况下，Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1与肌动蛋白结合，将Nrf2锚定在细胞质中，内源抗氧化物和Ⅱ相解毒酶处于基础表达水平。若受到氧化应激的诱导，该通路被激活，Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1构象改变，使Nrf2被释放入核中与ARE结合，促进多种抗氧化剂和Ⅱ相解毒酶表达，从而在细胞氧化应激损伤过程中发挥保护作用[34-35]。已有研究团队通过基因芯片技术系统地探究了Nrf2的靶基因，发现Nrf2-ARE通路可调节超过200个基因的表达[36]。

研究发现，EGCG可促进Nrf2核转移，并促进其与抗氧化反应元件ARE结合，提高其转录活性，将Nrf2基因沉默后，细胞对于EGCG诱导抗氧化酶表达的敏感性降低[27]。同时，槲皮素可上调Nrf2表达，降低黄嘌呤氧化酶活性，减少超氧化物阴离子自由基含量和氧化应激造成的DNA损伤[37-38]。此外，JIN等[28]报道了白藜芦醇可能通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）、c-Jun氨基末端激酶和反应激酶，介导Nrf2通路的激活，诱导抗氧化酶表达。可见多种信号转导途径参与了机体抗氧化防御过程，并且Nrf2、Akt和ERK1/2信号通路的激活对于白藜芦醇发挥细胞保护作用必不可少。

4.2 NF-κB信号转导途径

转录因子NF-κB在炎症反应和免疫过程中发挥关键作用，其生物学功能通常受到IκB蛋白的调控。IκB一方面与NF-κB直接结合，使NF-κB与DNA结合的结构域被掩盖，另一方面可调节细胞核输出信号，将NF-κB从细胞核转移入细胞质，抑制NF-κB下游基因的表达。若受到TNF受体家族、Toll样受体家族和白介素等促炎因子诱导，NF-κB被激活，与IκB解离并释放入核，促进其下游基因表达[39]。

近年来的研究表明，NF-κB的激活可能介导氧化应激发生。裂谷热病毒感染肝细胞后，细胞内过氧化物和ROS水平升高，提示发生了氧化应激，同时细胞因子和预凋亡基因表达上调，NF-κB和p53应答激活。使用姜黄素预处理后，细胞内过氧化物水平降低，NF-κB的核定位和p53核转移显著减少[40]，表明氧化应激常伴随着NF-κB的活化和免疫、凋亡的发生，姜黄素可能通过抑制NF-κB激活，减少细胞应激反应。此外，芦丁和根皮素可显著下调NF-κB的磷酸化作用，抑制其活化，改善氧化损伤[41-42]，而槲皮素可下调NF-κB和环氧合酶-2表达，减少ROS产生，调节细胞的氧化应激和氧化还原状态[37]。

4.3 MAPK和PI3K/Akt信号转导途径

MAPK又称细胞外信号调节激酶，可通过ERK1/2、c-Jun氨基末端激酶和反应激酶的磷酸化激活，PI3K/Akt激活则主要表现为Akt的磷酸化，但过度的活化可能会导致细胞的功能失调，应激反应、细胞因子、激素等均可诱导PI3K/Akt的激活[43]。多项研究表明，各通路之间存在相互作用，但不同抗氧化剂发挥作用时参与其信号转导的途径并不完全相同。例如EGCG可激活Akt和ERK1/2，若抑制这2种激酶的表达，Nrf2核转移显著减少，说明Nrf2的激活可能通过Akt和ERK1/2信号途径实现[27]。菊苣酸可抑制c-Jun氨基末端激酶和反应激酶-MAPK磷酸化与环氧合酶-2表达，促进Akt磷酸化，减少NO和ROS产生[43]。另外，芦丁和根皮素可减少MAPK的磷酸化作用，抑制其激活，并上调血红素氧合酶-1和Nrf2表达，从而降低免疫反应，减少氧化应激造成的肺部损伤[41-42]。

由此可见，各种植物提取物可通过调节不同信号转导途径，发挥细胞保护作用。这些物质是否还通过其他信号转导途径发挥抗氧化作用，不同途径之间的互作和上下游关系，以及其他抗氧化物质的调节机制，均需进一步深入研究和证明。

5 小结与展望

在奶业生产中，奶牛的生理阶段、营养状况和所处的环境温度均可影响机体氧化还原的平衡状态，直接影响奶牛健康和生产性能。日粮中补充适量的维生素、微量元素和植物提取物可有效改善奶牛氧化应激。除了最重要的Nrf2-ARE通路外，多种信号转导途径均参与了奶牛的抗氧化作用，因此，外源抗氧化剂的作用机制还需进一步深入研究和阐明，这些研究将为优质高效的新型抗氧化饲料添加剂的开发和利用奠定坚实的基础。

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