多巴胺受体与肿瘤的关系研究进展

王 娱，颜洪竹，张 伟，杨世俊，韦先明，邹 娟，徐东东，宁志丰，刘复兴

多巴胺是儿茶酚胺类神经递质，主要存在于哺乳动物的中枢神经系统中，与认知、运动、学习记忆、内分泌调解、血压调节等重要生命活动密切相关，并通过与相应的多巴胺受体特异性结合而进一步发挥作用。多巴胺受体属于7个跨膜区域组成的G蛋白偶联家族。近代研究已将多巴胺受体分为5类，根据性质分为D1类和D2类2大类。其中又可将D1类分为D1和D5受体，D2类分为D2、D3和D4受体。而D2类受体又可分为长亚型(D2L)及短亚型(D2S)2种[1]。D1类受体可以通过Gs蛋白与腺苷酸环化酶正性偶联，激活腺苷酸环化酶。而D2类受体则抑制腺苷酸环化酶，并抑制Ca2+离子通道、激活K+离子通道、转换磷脂酰肌醇。多巴胺受体还具有激活其他信号转导通路的能力，如调节磷脂酶C、磷脂酶D活性，调节花生四烯酸释放、Na+/H+交换及Na+-K+ATP酶的活性等[2]。多巴胺信号在中枢神经系统起很重要的作用，是动机启动、愉悦、认知、记忆、学习、运动控制的调节因子。多巴胺能信号通路的异常与神经及精神疾病，如帕金森病、精神分裂症、双向情感障碍密切相关。除了中枢神经系统，多巴胺在不同的器官起不同的作用。多巴胺是血管舒张剂、可刺激肾脏分泌尿液、在胰腺中抑制胰岛素分泌。最新研究表明，多巴胺受体在肿瘤的发生发展中也起到重要的调节作用。

1 多巴胺受体与垂体腺瘤

垂体腺瘤系良性腺瘤，是鞍区最常见的肿瘤，约10万人口中即有l例，近年来有增多趋势，特别是在育龄妇女群体中。研究人员在研究垂体腺瘤的发展和治疗的过程中发现，通过放射核素、原位杂交、逆转录-聚合酶链反应及免疫组化等手段，可以在大多数的泌乳素型垂体腺瘤中检测到高表达的D2受体，生长激素型腺瘤次之，促性腺素型垂体腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤、促甲状腺激素型腺瘤中D2受体的表达依次递减。

泌乳素瘤是垂体腺瘤中常见的一种，约占垂体瘤的40%～60%，是目前唯一以药物治疗为首选的垂体瘤。传统方式治疗泌乳素瘤时，不仅要将肿瘤组织及大部分正常垂体组织切除，同时需要注意保留和恢复其内分泌功能。有资料显示，在泌乳素瘤中D2受体的阳性表达率达80%～90%。并且在针对泌乳素瘤的治疗过程中发现，使用D2受体激动剂往往可以达到良好的治疗效果。故将多巴胺受体激动剂(如溴隐亭)作为首选治疗药物，这些药物不仅可以使肿瘤的体积缩小，并且可通过抑制泌乳素过度分泌而恢复患者生育功能。但部分泌乳素瘤对多巴胺受体激动剂表现出明显的异质性，且出现两极分化的治疗效果，一部分患者可缓解，一部分患者则表现为完全抵抗。对多巴胺受体激动剂的抵抗可表现为泌乳素不能降至正常水平，或者不能降至可排卵的水平。还有一部分人对不同的多巴胺受体激动剂表现出不同的抵抗，可能对一种多巴胺受体激动剂部分反应或完全不反应，但是对另一种多巴胺受体激动剂则反应良好。更有甚者在治疗开始时有效而一段时间后则转变成难治性泌乳素瘤。Shimazu等[3]将12例泌乳素瘤患者根据多巴胺受体激动剂治疗后其分泌泌乳素和肿瘤体积变化进行分组，并检测患者多巴胺受体D2L、D2S mRNA等的表达，发现对多巴胺受体激动剂治疗效果较好的一组其D2L表达较应答较差的组别要多。推测泌乳素瘤对多巴胺受体激动剂的抵抗与D2L的表达水平有关。董家军等[4]研究显示D2S mRNA在侵袭性泌乳素腺瘤中呈低水平表达。 雌激素还通过抑制下丘脑分泌多巴胺并下调D2R受体的表达，促进泌乳素瘤的分泌。故推测D2R在侵袭性泌乳素瘤中的低表达导致侵袭性泌乳素瘤更容易对多巴胺受体激动剂耐药。

目前，通过临床大量病例显示，多巴胺受体激动剂对泌乳素瘤的治疗是有效的，虽然对于一小部分的病例对泌乳素瘤抵抗的具体机制尚不明确，但是可以肯定和D2受体有紧密的关系。

2 多巴胺受体与胃癌

胃癌目前在全球肿瘤发病率中排名中第二，在我国，胃癌的死亡率是欧美等发达国家的4～8倍。近几年的研究表明，多巴胺受体在胃肠道广泛表达，以D4、D5受体为主。其中D4受体表达量以胃黏膜最高，而在十二指肠，D4、D5受体主要分布在黏膜十二指肠腺的间质细胞上。和正常的胃黏膜组织相比较而言，D4受体在胃癌组织中的表达率明显下降，且在肿瘤直径≥5 cm的实验组中D4表达率明显低于肿瘤直径<5 cm组[5]。科研人员在研究过程中发现，另一种与肿瘤发生发展密切相关的基因—c-fos基因在许多肿瘤中表达活跃，如结肠癌、肝癌等[6-7]。张冬红[8]在研究中发现胃癌组织中D4受体表达阳性的实验组中c-fos阳性率明显低于D4阴性组,D4受体表达水平与c-fos基因表达水平呈负相关，由此推断，在胃癌的发生发展中D4受体和c-fos可能是2个相互作用的反向调节因子。不仅如此，Ganguly等[9]发现多巴胺可以通过多巴胺受体上调转录因子KLFs家族中的转录因子KLF4抑制胃癌AGS细胞中胰岛素一号增长因子诱导的增殖。不论多巴胺受体通过何种机制抑制肿瘤细胞，多巴胺受体在肿瘤细胞中的表达均大幅度的减少。不仅如此，Sarkar等[10]发现在胃癌组织中多巴胺强烈选择性抑制血管内皮生长因子诱导血管生成，而胃癌是高度血管生成的并且依赖血管内皮生长因子的生长和进展的。实验过程中用无毒低剂量的多巴胺注入1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍诱导的大鼠恶性胃肿瘤和移植人胃癌的裸鼠体内生长，均可抑制其生长。多巴胺已在临床用于其他治疗目的的同时可能具有抑制胃癌血管生成的作用。

3 多巴胺受体与肝癌

肝癌是世界第六大肿瘤，也是肿瘤导致相关死亡的第三大肿瘤[11]。与其他肿瘤组织中多巴胺受体低表达相反，研究人员发现在肝癌细胞中多巴胺受体D1、D5高表达，其中D5受体的表达高于肝癌组织的癌旁组织，D1受体则相反，而D2、D3、D4表现为低表达甚至不表达[12]。肝癌系高度血管依赖性肿瘤，而血管的生成主要依靠表皮生长因子受体、血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)-1,2、肝细胞生长因子等的调控。在肝癌的不同阶段进行检测发现，在肝癌的早早期、早期、进展期、转移期，表皮生长因子受体均明显升高，VEGFR1、肝细胞生长因子等只在肝癌的进展期、转移期明显升高，而VEGFR2仅在肝癌的进展期明显升高。在对肝癌生存相关分析中，通过统计学分析肝癌中Dl受体的蛋白高表达与乙肝表面抗原以及血管侵犯的相关性具有显著的统计学差异。而与患者的性别、年龄、肿瘤大小等无关，因此，D1受体可作为预测肝癌患者预后的独立分子标志物[13]。近几年研究显示多巴胺受体拮抗剂作用在多种肿瘤细胞中均有拮抗作用。严俨等[13]发现在对肝癌细胞中加入多巴胺受体拮抗剂SCH23390明显抑制肝癌细胞的增殖,多巴胺受体激动剂SKF38393则明显促进肝癌细胞的增殖。曹明丽[14]分别在肝癌细胞系SNU449,LM3,Huh7、荷瘤裸鼠中加入多巴胺受体拮抗剂硫利达嗪发现其通过阻滞细胞周期G0/G1期阻碍干细胞基因CD133、Oct4和EpCam抑制诱导肝癌细胞微球体的形成，并通过抑制上皮-间充质或迁移相关基因，抑制肝癌细胞的迁移。因此，对于这一方面的研究可能为肝癌的治疗乃至治愈提供新的思路。

4 多巴胺受体与乳腺癌

乳腺癌是最常见的女性肿瘤疾病之一，虽然我国女性乳腺癌患病率及死亡率低于全世界水平，但是基于我国庞大的人口基数，每年仍有16.9万的乳腺癌患者被确诊[15]。在对精神分裂症患者的研究中发现，遗传与环境这2种因素对该病的发生发展有重要的作用。大量的研究和实验显示，D2受体基因是精神分裂症患者的重要的候选基因。在对精神分裂症患者和双向情感障碍患者进行基因检测发现，D2受体的基因表达较其他基因更为活跃，提示D2受体表达水平异常可能是这2种疾病最初始的发病机制[16]。目前，大部分抗精神病药物为多巴胺受体拮抗剂，抗精神病药物通过阻断D2受体[17-18]，从而引起高泌乳素血症[19-20]，而高泌乳素血症在乳腺癌的发生发展中起到重要作用，这就初步解释了抗精神病药物与乳腺癌之间的关系问题。但是目前没有研究显示服用抗精神病药物可增加乳腺癌发病率，相反其可能起到抑制乳腺癌的作用[21],如抗精神病药物甲硫达嗪可明显促进乳腺癌细胞系MDA-MB-231和MCF-7的凋亡,并可抑制乳腺癌小鼠模型中肿瘤的生长[22]。

研究发现，不仅多巴胺受体拮抗剂具有抑制乳腺癌的作用，多巴胺受体激动剂同样有抑制乳腺癌发生发展的作用。多巴胺及多巴胺受体激动剂，通过cGMP蛋白激酶G通路抑制乳腺癌细胞活力及侵袭能力，并诱导多发性乳腺癌凋亡。在乳腺癌肿瘤组织中，D1受体同样表达活跃，故可将D1受体作为针对乳腺癌的一个新的治疗靶点。比如，非诺多泮是一种外周多巴胺受体激动剂，用荧光成像等试验方法发现，在D1受体大量表达的异种移植瘤的乳腺癌小鼠模型中，非诺多泮显著抑制肿瘤细胞的增长，促进肿瘤细胞的凋亡及坏死[23]。

5 多巴胺受体与胰腺癌

胰腺癌是一种恶性程度很高的肿瘤，其发病早期无特异性临床症状并且发病迅速、死亡率高，目前临床上尚无有效的特异性方法能发现早期胰腺癌。经过微整列数据分析，胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)中多巴胺D2受体的表达大幅增加。而在PDAC中将其与非肿瘤组织相对比，有1 676个基因明显上调、1 166个基因明显下调。其中一个上调基因与一个在PDAC中失调的复合通路G protein subunit αi2有关，此复合通路以往并未被认识到与PDCA相关。G protein subunit αi2信号通路经多巴胺D2受体介导环磷酸信号通路，当通过DRD2的RNA干扰沉默或使用DRD2拮抗剂则可减少PDCA的增殖、迁移并可减缓小鼠异种移植肿瘤的生长[24]。

6 多巴胺受体与恶性神经胶质瘤

恶性神经胶质瘤是一种常见的中枢神经系统肿瘤，常见治疗方法是通过手术切除肿瘤并在术后联合放、化疗治疗。在体外动物模型试验中发现，多巴胺D2受体广泛分布于脑内，如纹状体、尾壳核、前额皮层、海马等[25]。在恶性神经胶质瘤中，多巴胺D2L受体mRNA和蛋白质表达均增加，并且多巴胺D2受体可通过多种调节通路进行调节。如细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)、钙/钙调素依赖性蛋白激酶II等可正性调节多巴胺D2受体,而多巴胺D2受体又可以刺激MAPK通路[26]。通过全基因组shRNA扫描发现多巴胺D2受体是恶性神经胶质瘤分子电路通路的关键节点之一，这些关键节点的失活将对胶质瘤产生一定的影响，多巴胺D2受体可部分通过GNAI2/Rap1/Ras/ERK信号通路促进肿瘤增殖，而在体内或体外实验中证实多巴胺D2受体拮抗剂均可抑制人体神经胶质瘤的生长。联合抑制多巴胺D2受体和表皮生长因子受体所导致对肿瘤的抑制作用和单独抑制ERK信号通路的效果是一样的[27]。在恶性神经胶质瘤中，多巴胺可以通过多巴胺D2受体调节肿瘤内血管的生成，从而影响胶质瘤的发生发展。在大鼠C6胶质瘤模型中，多巴胺可以抑制肿瘤生长、减少肿瘤中微血管密度及缺氧诱导因子1α的表达。而仅作用于多巴胺D2受体的多巴胺受体拮抗剂伊替比利可以去除多巴胺所诱导的肿瘤恶型性退化和血管正常化[28]。同时在C6胶质瘤细胞株中，诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase iNOS)在肿瘤疾病的发生发展中具有重要的作用，iNOS可通过IFN-γ或LPS诱导转录活化产生NO[29]，而NO又可以正性调节肿瘤的分化、转移等[30]。多巴胺可以抑制iNOS转录，使用多巴胺D1受体激动剂SKF-38393可以抑制iNOS[31]。