非小细胞肺癌靶向治疗进展

赵青春，崔力元，陈 军 (天津医科大学总医院肺部肿瘤外科,天津300052)

0 引言

肺癌是全球最常见、导致死亡人数最多的呼吸系统恶性肿瘤。据统计,2015年中国肺癌发病例数共73.33万例,其中男性50.93万例、女性22.40万例；同年,中国死亡的肺癌病例数共61.02万例［1］。由于化疗药物疗效逐渐进入一个平台期,且药物毒副作用较大,被冠以“精准治疗”标签的靶向药物则以高效、副作用小的优点被人们所接受。随着研究的不断深入,越来越多的基因靶点被发现,相应的靶向抗肿瘤药物也在肺癌治疗中发挥着越来越重要的作用。以下将针对近年来热点基因及相应靶向药物的最新研究进展作一综述。

1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）

EGFR是原癌基因C-ErbB的表达产物,是细胞存活、生长、分化及癌细胞转移的调控因子。EGFR突变会引起酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)活化异常,可抑制细胞凋亡,并加速血管形成,增强细胞黏附性,最终导致肿瘤细胞的增殖,是非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)中最常见的驱动基因之一［2］。

1.1 第一代EGFR-TKI研究［3］显示西方和亚洲晚期NSCLC患者中分别有10%～15%和40%存在表皮生长因子受体基因突变,并且在亚裔不吸烟的女性腺癌患者中突变率高达60%。EGFR-TKI是针对酪氨酸激酶位点19外显子缺失和21外显子突变的可逆抑制剂,以吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼为代表的一代EGFR-TKI相继问世,并且有临床研究证实第一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC显著优于传统含铂类化疗方案［4］。

1.1.1 吉非替尼（gefitinib） 吉非替尼是首个获准上市的EGFR-TKI药物,最初用于治疗化疗失败的晚期NSCLC,一部分患者病情获得缓解和停止进展,后续研究发现不吸烟的亚裔女性腺癌患者,使用EGFRTKI效果更优［5］。 IPASS 实验［4］随机筛选了 1000 多例未经治疗的Ⅳ期NSCLC患者,观察单用吉非替尼(实验组)与卡铂+紫杉醇联用(对照组)的治疗效果差异。结果发现,吉非替尼组患者与两药联用组(卡铂+紫杉醇)患者的12个月无进展生存率分别为24.9%和6.7%,而对于EGFR基因阳性,尤其是在亚洲非吸烟或轻度吸烟的女性肺腺癌患者的治疗中,吉非替尼的治疗效果明显优于传统化疗手段。

1.1.2 埃克替尼（icotinib） 埃克替尼是我国自主研发并上市的小分子EGFR靶向药物,CONVINCE研究［6］公布,随机抽取285例EGFR外显子19和(或)21突变的Ⅲb期/IV期肺腺癌患者,比较埃克替尼与对照化疗组(培美曲塞联合顺铂)的治疗效果,客观缓解率(objective response rate,ORR)分别为64.8%和33.8%(P＜0.001),埃克替尼实验组显著高于培美曲塞+顺铂化疗组；而且埃克替尼实验组和培美曲塞+顺铂化疗组的中位无进展生存期(progression free survival,PFS)分别为296天和219天,埃克替尼实验组也同样长于化疗组。埃克替尼组与化疗组相比,不良反应事件、3级以上药物相关不良反应发生率均显著降低。

吴一龙教授团队［7］针对EGFR突变伴脑转移的NSCLC患者进行了埃克替尼、全脑放疗联合化疗(WBI+Chemotherapy)的Ⅲ期临床比较研究,结果显示：埃克替尼组、全脑放疗联合化疗组的中位PFS分别为10.0个月和4.8个月,P＝0.014；且两组颅内病变的ORR分别为67.1%和34.9%。此外在药物不良反应方面,埃克替尼组的发生率为8.2%(N＝7),全脑放疗联合化疗组的发生率为26.2%(N＝28),充分证明了对于EGFR突变的NSCLC脑转移患者,应用埃克替尼优于全脑放疗联合化疗的方案。另外,在一项395例患者参与的临床试验［8］中,对比了埃克替尼与吉非替尼治疗晚期NSCLC的效果；在PFS方面,埃克替尼并不劣于吉非替尼；埃克替尼组和吉非替尼组的中位PFS分别为4.6个月和3.4个月；并且与吉非替尼组的患者相比,接受埃克替尼患者的药物相关不良反应减少：［121例(61%)vs140例(70%)］；P＝0.046)。结果证明埃克替尼治疗晚期NSCLC效果并不比吉非替尼差,并且在一定程度上其药物不良反应优于吉非替尼。

1.1.3 厄洛替尼（erlotinib） Lim 等［9］的一项研究对比了厄洛替尼与吉非替尼的疗效,研究对象为375例复发或转移的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者,所有患者均存在EGFR外显子19缺失或外显子21突变；吉非替尼组治疗周期的中位数为12.7个月,厄洛替尼组为10.8个月；结果显示：对于接受EGFR-TKI作为一线治疗的患者中,吉非替尼和厄洛替尼治疗组的有效率为76.9%vs74.4%,疾病控制率为90.1%vs86.8%；两个治疗组的总有效率为76.7%vs90.0%,中位PFS分别是11.7个月vs14.5个月,证明在 EGFR突变的NSCLC患者中,两种药物的治疗效果没有显著统计学差异；研究还提示暂时不能将EGFR外显子19缺失与外显子21 L858R突变归为同一类疾病,其发病机制可能存在着差异,这也为EGFR突变患者的精准治疗提供了新的思路。虽然上述研究最终得到一个阴性结果,但是国内的一项试验［10］证明,在针对肺鳞癌的二线药物治疗中,厄洛替尼组的患者生存期较吉非替尼组延长,并且具有统计学意义,提示厄洛替尼对于晚期非小细胞性肺鳞癌患者的疗效优于吉非替尼。

1.2 第二代EGFR-TKI

1.2.1 达克替尼（dacomitinib） 达克替尼是第二代不可逆的 EGFR-TKI。 ARCHER1050 研究［11］显示,在EGFR突变阳性的NSCLC患者一线治疗中,将达克替尼与可逆EGFR-TKI吉非替尼的疗效和安全性进行对比。结果显示,中位PFS：达克替尼组为14.7个月,高于吉非替尼组的9.2个月。最常见的3或4级药物不良反应为：痤疮［达克替尼组31例(14%),吉非替尼组0例］,腹泻［19例(8%)vs2例［(1%)］,丙氨酸转氨酶水平升高［2例(1%)vs19例(8%)］。此外达克替尼组有2例与治疗有关的死亡,吉非替尼组有1例。最新成果表明,达克替尼治疗NSCLC可以使疾病进展风险下降41%,但其在缓解病情方面与吉非替尼相仿；此外,其毒性较大,药物不良反应较多,需要我们注意,应确保药物使用的剂量安全。

1.2.2 阿法替尼（afatinib） 阿法替尼是第二代不可逆的EGFR-TKI,作用于EGFR和ErbB2,来自LUXLung3［12］和 LUX-Lung6［13］的研究分别比较了阿法替尼与培美曲塞+顺铂,阿法替尼和吉西他滨+顺铂联合化疗作为一线治疗的效果,EGFR突变患者的中位PFS显示分别为：13.6个月(阿法替尼)vs6.9个月(培美曲塞+顺铂),11.0个月(阿法替尼)vs5.6个月(吉西他滨+顺铂)；ORR分别是阿法替尼组56%vs培美曲塞+顺铂组23%,阿法替尼组66.9%vs吉西他滨+顺铂组23.0%；从而证明了阿法替尼可以作为EGFR突变肺腺癌一线治疗的合理选择。2016年的一项研究［14］表明,在脑转移患者中,阿法替尼与化疗相比较均有改善PFS的趋势,进一步联合分析显示,阿法替尼治疗肺癌脑转移患者的PFS较培美曲塞+顺铂联合化疗显著改善(8.2个月vs5.4个月；P＝0.0297)。此外,对化疗失败的鳞癌患者也有帮助,LUX-Lung8研究［15］对比了阿法替尼与厄洛替尼用于含铂化疗失败后晚期鳞癌患者二线治疗的效果,研究结果提示阿法替尼相比厄洛替尼更适合作为晚期鳞癌患者的二线治疗方案。2017年,Tamiya等［16］的研究发现,阿法替尼的中位血脑屏障穿透率比其他TKI药物明显升高,表明阿法替尼可能对于软脑膜转移癌有效,因此,对于携带EGFR突变的NSCLC患者,尤其是伴有脑转移患者的治疗,考虑到药物穿透血脑屏障的能力,阿法替尼可作为首选药物。

2 EGFR-TKI耐药后治疗

虽然第一、二代EGFR-TKI有较高的初始反应率,但获得性耐药仍是必经阶段,其耐药的原因主要包括 T790M突变、C-Met扩增、BIM多态性缺失、BRAF基因突变［17］(通过介导Ras与MAPK相结合,调节肿瘤细胞的增殖、分化和程序性死亡),甚至还可能转化为小细胞肺癌(zakowski等［18］曾在新英格兰医学杂志报道了NSCLC经TKI治疗失败后转化为小细胞肺癌的病例)。其中T790M突变是EGFR-TKI获得性耐药最常见的机制,其他二次突变如D761Y和L747突变也有报道,但发生率远远低于T790M突变,约近60%病例的耐药是由于出现了T790M二次突变［19］。近年来,第三代EGFR-TKI异军突起,成为研究热点和耐药后治疗的主力；目前主要有AZD9291、CO1686、WZ4002 等,第三代 EGFR-TKI是不可逆的突变特异性药物,用于T790M突变耐药后的治疗,可以有效地阻断EGFR-T790M,同时对EGFR敏感突变也具有抑制作用［20］。

2.1 T790M突变引起的获得性耐药奥希替尼(AZD9291)针对既往接受过EGFR-TKI治疗并且出现病情进展的亚裔和西方晚期NSCLC患者的Ⅰ期临床试验显示了其良好的疗效和安全性,被美国FDA提前批准上市,因此,在一代EGFR-TKI治疗后,发生进展患者,应行二次活检,如继发T790M突变,可选用奥希替尼治疗。

奥希替尼的Ⅱ期AURA2临床试验［21］显示,199例患者应用奥希替尼进行治疗,其中有140例(70%)获得客观缓解：6例(3%)患者被证实完全缓解,134例(67%)患者部分缓解。最常见的3或4级不良事件是肺栓塞［7例(3%)］、心电图QT间期延长［5例(2%)］、中性粒细胞减少［4例(2%)］,还有贫血、呼吸困难、低钠血症和血小板减少［各3例(1%)］。52例(25%)患者发生严重不良事件,其中11例(5%)接受评估考虑可能与奥希替尼治疗相关。试验期间有7例患者死于不良事件,死亡的原因被多数研究者归咎于间质性肺疾病。

2017年WCLC公布了奥希替尼Ⅲ期临床试验AURA3［22］的数据,对比了奥希替尼和含铂类双药联合化疗的效果,经一线EGFR-TKI治疗后病情进展的NSCLC的随机Ⅲ期临床研究显示,奥希替尼组较含铂类双药化疗组PFS分别为10.1个月和4.4个月,ORR也明显优于化疗组,分别为71%和31%,而且奥希替尼组的中位缓解持续时间达到了9.7个月,而化疗组仅为4.1个月。EGFR-T790M阳性晚期NSCLC患者EGFR-TKI治疗进展后,奥希替尼表现出优于培美曲塞+铂类的临床疗效,使疾病进展风险降低约70%。以上研究均显示出了奥希替尼在治疗T790M突变的耐药患者中的优越性。

2.2 C-Met基因扩增引起的获得性耐药间质表皮转化因子(C-Met)是通过扩增从而激活其配体肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)诱导肿瘤细胞的增殖。当C-Met在体内过度表达时,就会导致肿瘤的侵袭和转移。在EGFR-TKI获得性耐药患者中,有超过13%患者检测到C-Met基因扩增,尤其在EGFR-TKI耐药的肺腺癌患者中有超过21%患者出现C-Met基因扩增［23］。C-Met扩增的生物学效应主要是激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路,将细胞信号向下游传递,并且即使在EGFR-TKI治疗期间,该通路依然可以发挥信号传递作用,逐渐出现患者对EGFR-TKI的耐药现象；并且当EGFR突变和C-Met过度表达同时发生时,其中一种的表达可能有助于Met和 EGFR 信号通路的激活［24］。 有研究［25］显示,11例C-Met过度表达的EGFR继发性耐药的患者增加克唑替尼治疗,有效率(response rate,RR)为45.5%,疾病控制率(disease control rate,DCR)为54.5%,并且对于C-Met过度表达且无T790M突变的患者的DCR为100%；提示克唑替尼也可用于C-Met扩增的耐药患者。能够阻断C-Met信号通路的相关抑制剂多种多样,其中ASC0公布的C-Met抑制剂XL-184联合厄洛替尼治疗晚期NSCLC患者的Ⅰ-Ⅱ期临床研究结果提示,XL-184可能对C-Met扩增和T790M 突变患者均有效［26］。

除上述机制外,2017年的一项研究［27］对比了一、二代EGFR-TKI耐药的细胞和携带EGFR基因扩增的亲代HCC827细胞,耐药亚系显示多种EGFR家族蛋白的水平降低,并且EGFR无法扩增。使用多激酶抑制剂处理或小干扰RNA转染后,可以更大程度上抑制耐药亚系中的细胞存活和磷酸化。这些发现表明,当多种EGFR家族蛋白的表达被抑制时,Src家族激酶(src family kinase,SFK)和粘附斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)代偿激活,促进了耐药细胞的存活和迁移。这意味着能够靶向抑制SFK和FAK激活的药物,也可能对肺癌细胞的耐药存在一定的抑制作用,为抑制肿瘤耐药提供了新的思路。

3 其他少见基因突变的治疗进展

3.1 EML4-ALK基因融合间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)最早是在间变性大细胞淋巴瘤上发现,其名称也是由此而来。后来研究发现ALK是强力癌症相关基因,包括NSCLC、弥漫性大B细胞淋巴瘤等多种肿瘤中存在的ALK基因重排,其中EML4-ALK融合基因在NSCLC发生过程中有重要作用,并且其在动物体内外均有致瘤活性。有试验研究［28］报道,在筛选的141例晚期肺癌患者中,EML4-ALK突变的有19例(13%),与EGFR突变相比,EML4-ALK突变的患者普遍年轻,以男性未吸烟或者轻度吸烟者居多(P＜0.001),并且其中18例患者是印戒细胞亚型的腺癌；目前研究认为ALK基因重排后与EML4形成融合基因,会引起酪氨酸激酶异常表达,促进肿瘤细胞增殖,并且影响TKI治疗效果。

3.1.1 克唑替尼（crizotinib） 克唑替尼是口服的MET/ALK抑制剂,其通过选择性竞争三磷酸腺苷(ATP)阻断激酶蛋白来发挥作用,从而抑制肿瘤细胞增殖和诱导凋亡,是治疗携带 ALK重排的晚期NSCLC的有效治疗药物。2011年,美国FDA批准克唑替尼治疗ALK基因表达异常的晚期NSCLC,而且取得了较好的临床效果。然而,肿瘤细胞对ALK抑制剂的反应是短暂的,由于肺癌不断产生新的基因亚型,通过ALK中的继发性耐药突变或疾病进展而对第一代ALK-TKI克唑替尼产生耐药性,通常患者在一年内发生药物耐受反应［29］,其中最常见的原因是ALK激酶区二次突变,这些突变促进ALK活化,阻碍了克唑替尼和靶点的结合,使其优先结合无效的构象［30］。ALK基因的扩增也是耐药突变的重要因素,当ALK激酶区发生基因拷贝数扩增时,可阻碍与靶向药物的结合,促进肿瘤的增殖和生长［31］；此外,当信号旁路激活时,信号传导会绕过抑制剂作用的原始靶点,通过旁路激活下游信号,使克唑替尼失效,出现耐药反应［31］。随着人们对耐药机制的研究,第二、三代ALK-TKI药物相继问世,其中艾乐替尼、Brigatinib和Lorlatinib等药物在克唑替尼耐药或ALK突变合并脑转移患者的序贯治疗中发挥着不俗的效果。

3.1.2 艾乐替尼（alectinib） 艾乐替尼是第二代ALK抑制剂的代表药物,在一项联合Ⅲ期试验研究中［32］,比较了艾乐替尼和克唑替尼在晚期ALK阳性NSCLC患者中的疗效和副作用；结果显示,艾乐替尼组PFS为17.7个月,明显长于克唑替尼组的11.1个月,虽然整体生存率还无法估计,但是,艾乐替尼出现3级或以上的毒副作用仅63例(41%),少于克唑替尼的76例(50%),证明在安全性上,艾乐替尼是优于克唑替尼的,因此,艾乐替尼现在已能够取代克唑替尼作为ALK阳性NSCLC的首选一线治疗药物。而且,由于艾乐替尼能够透过血脑屏障,相比克唑替尼能够更好地治疗肿瘤脑部转移,故对于该类患者,艾乐替尼宜作为首选治疗药物。

3.1.3 布吉替尼（brigatinib） 布吉替尼是一种由ARIAD开发的小分子靶向癌症治疗药物,不仅是ALK基因抑制剂,同时也是表皮生长因子抑制剂；通过对肿瘤细胞上的ALK受体作用,减缓或阻止癌细胞生长。布吉替尼能够有效抑制ALK和ROS1,并且对250多种激酶具有高度的选择性。在一组ALK阳性细胞系中,布吉替尼抑制天然ALK的效力比克唑替尼高12倍。在具有皮下或颅内植入的ALK突变肿瘤的小鼠中也观察到了其优越功效。在临床上可达到的浓度下,布吉替尼可保证药物活性,显示出优越的抑制谱,并且是目前唯一对ALK耐药突变G1202R具有实质活性的络氨酸激酶抑制剂［33］。有相关临床试验［34］表明,对于晚期ALK融合变异阳性NSCLC,并且之前接受过克唑替尼治疗的患者,布吉替尼表现出良好的治疗效果,颅内有效率达42%～67%,中位无进展生存期为9.2～12.9个月。

3.1.4 劳拉替尼（lorlatinib） 尽管第二代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的上市已使得广大患者受益,但ALK基因阳性的NSCLC患者仍然继续产生耐药性,并且出现中枢神经系统转移灶,导致病情进展,变得更难控制。劳拉替尼是一种具有强效的脑渗透特性的第三代ALK-TKI,在ALK突变阳性的NSCLC患者中表现出强大的临床活性,尤其对具有中枢神经系统转移的患者效果显著。有研究［35］提示,劳拉替尼治疗克唑替尼耐药的ALK阳性患者的客观缓解率是69%,颅内客观缓解率是68%；治疗既往接受过非克唑替尼ALK抑制剂治疗的ALK阳性患者的客观缓解率是33%,颅内客观缓解率是42%；治疗既往接受过2或3种ALK抑制剂治疗(伴/不伴化疗)的ALK阳性患者的客观缓解率是39%,颅内客观缓解率是48%。

3.2 ROS1重排基因突变除了EGFR、ALK,也有不少针对NSCLC罕见突变的研究取得了良好的成果。最近一项色瑞替尼(ceritinib)治疗ROS1重排的NSCLC的Ⅱ期临床试验［36］结果显示,32例既往接受化疗的ROS1重排患者入组,其中28例可通过独立影像学评估,ORR达62%,有1例完全缓解,19例部分缓解。疾病控制率为81%,其中30例未接受克唑替尼治疗的患者中位PFS为19.3个月；中位总生存期为24个月。8例脑转移患者中有5例控制住了颅内疾病进展。所有接受治疗的患者最常见的不良事件为腹泻(78%)、恶心(59%)、厌食(56%)。证明了色瑞替尼在经过多次化疗后的ROS1重排患者中表现出了相当可观的临床疗效。

4 多靶点药物治疗

NSCLC具有高度异质性,肿瘤活化的信号通路复杂多样,其中也有多重通路同时参与激活；这样一来,单纯抑制某个突变基因或者阻断单一信号通路并不能达到满意的治疗效果。对于单靶点药物而言,其只能选择性杀伤特定肿瘤细胞,存活的肿瘤细胞通过旁路再次激活,最终产生耐药性。所以多数存在EGFR突变的患者在使用EGFR-TKI治疗后8～16个月,开始产生耐药［37］。随着人们对靶向药物耐药机制的深入研究,多靶点治疗的概念从而被推出,其理论上就是对多个肿瘤靶点起抑制作用,同时抑制多条可能导致肿瘤增殖、转移的信号通路,并且破坏各靶点之间的协同作用,从而达到抑制肿瘤生长的目的。多靶点药物不仅可以抑制肿瘤细胞增殖,也可通过抑制血管内皮生长因子受体信号通路而对肿瘤生长的微环境进行控制。多靶点药物的双重作用机制可以避免多种单靶点药物联用所可能导致的药物不良反应叠加风险,安全性较高。

作为多靶点药物的代表之一,舒尼替尼是一类新型口服的EGFR-TKI药物,其靶点主要以血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受体1、2、3,血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor,PDGF-R)以及干细胞因子受体(C-Kit)为主。研究［38］显示,单药应用舒尼替尼可能是晚期难治性NSCLC患者的潜在有效治疗方案。在47名晚期NSCLC患者中进行单药舒尼替尼治疗,结果显示1例患者确诊达到了部分缓解,11例患者病情稳定大于8周,中位PFS达11.9周,并且治疗一般耐受良好；随着BRAF V600E、RET等新的靶点走进临床,越来越多的靶向药物以及联合治疗有待临床试验去证实,还有其他一些多靶点药物,例如：索拉菲尼、西地布尼、阿西替尼等也在为肺癌的靶向治疗提供着新的思路和方向。

5 血管内皮生长因子抑制剂

任何肿瘤的生长都离不开血液的供应,因此肿瘤血管生成已是众多抗肿瘤药物的有效靶点,VEGF通过介导血管内皮细胞增殖、迁移、浸润等多种机制来参与肿瘤内血管生成。针对肿瘤血管生成的靶向药物种类繁多,抑制新生血管生成代表药物贝伐珠单抗(bevacizumab)是一种重组的人类单克隆抗体,通过与VEGFR特异性结合,阻断肿瘤血管的细胞信号转导,进而抑制肿瘤血管生长,Lopez-Chacez等［39］的研究显示,在肿瘤患者的回顾性分析中,经过6个周期的诱导治疗后,贝伐珠单抗维持组和单纯化疗组,患者的PFS分别为4.4个月和2.8个月；诱导后PFS显著延长；从而证实在标准化疗基础上加用VEGF的人重组单克隆抗体(贝伐珠单抗)可延长晚期非鳞NSCLC患者中位 OS至12.3个月,而 Beyond［40］研究则迸一步证实贝伐珠单抗联合化疗在中国人群中的一线治疗地位,使得患者的中位PFS显著延长至9.2个月,比单纯化疗提升了2.7个月；ORR也明显升高(分别为54%和26%)；中位OS也有所延长,达到了24.3个月。因此,对非鳞NSCLC,尤其EGFR野生型患者,贝伐珠单抗联合化疗可以是一线治疗的优选。

6 结语

就当前肺癌尤其是NSCLC的靶向治疗而言,对所有晚期NSCLC患者进行EGFR基因检测仍是最佳选择,EGFR-TKI对于伴有EGFR基因突变的患者来说是一种高效的治疗手段；当出现一代EGFR-TKI治疗进展,即EGFR-TKI耐药后,应行二次活检,如有继发突变,可选用相应靶点的靶向药物治疗(T790M阳性患者推荐使用奥希替尼治疗)。若是其他靶点基因的突变,如ALK阳性的晚期NSCLC患者推荐使用克唑替尼,若伴有脑转移推荐使用艾乐替尼进行治疗,如患者产生耐药,可尝试布吉替尼、劳拉替尼作为二、三线治疗；ROS1重排患者可以选择色瑞替尼。可见,现今肺癌治疗正迎来新一轮的发展,不仅检查的方向越来越全面,治疗手段也从传统粗放的统一化治疗向个体化精准治疗和多学科综合治疗转变。根据患者机体的耐受能力选择个体化的治疗方案,这样才更有利于提高患者的治疗效果。