老年房颤患者口服抗凝药物的临床研究进展

韩倩茜，蔡伟萍，陈 敬

心房颤动简称房颤,是临床上最常见的心律失常之一[1],是卒中的独立危险因素。老年房颤患者发生卒中几率更高,且症状重、病死率高[2]。抗凝治疗是房颤患者预防卒中和减少卒中复发的重要手段。目前依然存在抗凝治疗认识和使用严重不足的问题,关注老年房颤人群,根据卒中风险评估适时给予口服抗凝治疗,加强抗凝药物使用期间的指导和观察,降低出血并发症的发生率,已成为临床护理人员需要研究的重要问题。

1 房颤抗凝治疗的重要性

流行病学调查显示我国房颤患病率约为0.77%,房颤人数达800万,随着年龄的增长其发生率也会增加,80岁以上的人群中其发生率可达10%左右[3]。房颤并发脑血管及周围血管栓塞是其致残、致死的主要原因。房颤患者发生卒中的风险是健康人的5～6倍,年发生率约5%,伴有心力衰竭者脑卒中的风险更高。房颤治疗主要是复律并维持窦性心律、控制心室率及抗凝治疗3方面[4],其中抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞的有效措施。我国房颤患者规范化抗凝治疗存在知晓率低、接受治疗比例低(实际抗凝治疗率仅为10%左右)、达标率低等问题。主要是老年人对抗凝治疗的认识不足、担心出血并发症以及频繁监测凝血功能。老年房颤患者抗凝治疗的意识亟待加强,提高患者认知及依从性非常重要。

2 老年患者抗凝药物代谢特点

老年患者药物代谢不同于年轻人,其肝脏重量比年轻时减轻15%,药物代谢速度减慢,血浆半衰期延长,游离型药物浓度增高,药效增强。且老年人肾小球滤过率减少,肾小管重吸收与分泌功能降低,可使药物在体内蓄积,进一步增强药物效力。随着患者年龄的增高、肝肾功能减弱、凝血因子合成减少、维生素K吸收障碍、血管的病理改变,用一般治疗量的抗凝血药就有自发性出血的风险,对于同时具有中、高危脑卒中风险及低危出血风险的房颤患者,抗凝治疗具有显著的正向效应。对于中高危血栓风险及高危出血风险患者,抗凝治疗也具有良好的临床综合效益,但需要进行抗凝治疗监测。

3 房颤抗凝治疗的风险评估

房颤抗凝治疗出血风险评估是房颤抗凝治疗的基础。在决定抗凝治疗前应进行风险评估,只有预防血栓栓塞事件的获益明显超过出血性并发症的风险时方可启动抗凝治疗。既往常用的评估卒中风险的工具为CHADS2评分(心力衰竭、高血压、年龄＞75岁、糖尿病各占1分,既往卒中或短暂性脑缺血发作病史2分),评分≥2分者需口服抗凝药物,1分者,服抗凝药物和阿司匹林均可,但优先推荐抗凝药物。2010欧洲心脏病学会(European Society of Cardiolo-gy,ESC)指南提出应用CHA2DS2VASc新评分系统,在原有积分的基础上,将年龄＞75岁改为2分,增加了血管疾病、年龄65～74岁、女性这3个危险因素。该积分是基于欧洲人的资料,因此CHADS2评分系统仍是目前临床应用最为广泛的评估工具[5],CHA2DS2VASc评分只作为参考。临床常用的出血风险评估是HAS-BLED评分系统[高血压、肝/肾功能异常、卒中、出血病史或出血倾向、国际标准化比值(international normalized ratio,INR)不稳定、高龄和联合使用药物/饮酒各1分]。评分为0～2分者属于出血低风险患者,评分≥3分时提示患者出血风险增高,但不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证。

4 房颤抗凝治疗的常用药物

口服抗凝药物治疗包括维生素K拮抗剂-华法林和非维生素K拮抗剂,后者也称新型口服抗凝剂,包括直接凝血酶抑制剂(达比加群酯)和Xa因子抑制剂,如利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等。它们在药物的作用机制及效果上有着不同的特点。

4.1 传统口服抗凝药物—华法林 华法林是国际公认的能有效预防房颤患者发生缺血性脑卒中的主要抗凝药物[6],能显著降低瓣膜和非瓣膜性房颤(nonvalvular atrial fibrillation,NVAF)患者卒中的发生风险及全因死亡率。研究结果显示,华法林能减少血栓栓塞导致的脑卒中达68%[7]。但其安全窗狭小,多种食物、药物影响其疗效,需频繁监测凝血指标,从而降低了使用依从性[8]。虽然存在局限性,但由于新型抗凝药物价格高,缺乏有效的监测手段及拮抗剂,尚无机械瓣膜置入患者的评价,华法林目前仍为抗凝治疗的主要手段。

4.2 新型的口服抗凝药物

4.2.1 达比加群酯 近年来,NVAF的抗凝治疗引起了医学界的高度重视。达比加群酯可通过特异性和选择性地抑制凝血酶的活性而发挥抗凝作用,防止血栓形成,从而达到预防脑卒中发生的目的。具有起效快、作用确切、出血风险较低、无需抗凝监测、药物间作用少等优点[9]。其适应证为预防NVAF患者的卒中和全身性栓塞。目前已被ESC和美国心脏协会(American Heart Association,AHA)等写入指南作为预防房颤患者脑卒中的药物。多项针对NVAF患者所进行的达比加群酯和华法林抗凝治疗对比试验研究表明,达比加群酯在预防脑卒中、血栓栓塞事件上具有较好的有效性和安全性,适用于老年NVAF患者[10-11]。达比加群酯80%经肾脏排泄,中度肾功能不全的高龄老人应慎用,而重度肾功能不全的患者禁用。

4.2.2 Xa因子抑制剂 利伐沙班也是一种新型的口服抗凝药物。主要通过肝脏、肾脏双通道代谢,药物间相互作用较小。在高危房颤患者的抗栓治疗中,利伐沙班的疗效与安全性均优于华法林[12]。利伐沙班的抗凝效果与华法林相比,其优势在于无需严格INR、固定剂量服用、治疗窗较宽、增加了患者抗凝治疗的依从性[13]。老年患者中常存在肾功能不全,而利伐沙班对于肾功能的要求低于达比加群酯,更适合老年患者[14]。

5 抗凝治疗的监测方法

使用华法林治疗,有效治疗窗窄,必须定期监测INR。根据2006年心房颤动治疗指南,要求首次服药后开始监测凝血酶原时间(prothrombin time,PT),使PT值维持在2.0～3.0 INR。初始治疗时应每周监测INR值1～2次,待稳定后每月复查1～2次；若INR值波动较大或者患者临床反应较大则监测时间间隔应＜4周。INR长期稳定者,可将监测时间间隔延长至12周。INR长期稳定者,INR偶尔波动在治疗窗外不超过0.5时可暂不调整用量,但需在1～2周后复查INR。但随着年龄增大,抗凝治疗严重出血风险增加。基于此,指南建议年龄≥75岁的患者可考虑将INR的靶目标定为1.6～2.5。另外,在检测技术方面,INR即时监测技术的引进显著简化了抗凝治疗的监测流程,为INR的门急诊快速检测及患者家庭监测提供了便利。

6 抗凝药物的服用指导

6.1 华法林 初始剂量为3 mg/d,1/d,根据监测INR来调整华法林用量,不可随意更改药物的剂量或自行停药。指导患者每天同一时间服用,如有漏服尽快补服,在2～3 h内还按原量服用,超过2～3 h,则第2天不再加量,还按原量服用并及时来院复查PT。考虑到药物、食物对华法的药效影响,服用华法林30 min前后,不再服用任何药物、食物和水[15]。临床中有些药物对华法林的抗凝作用可产生影响,如阿司匹林、氯吡格雷、广谱抗菌素、四环素类、磺胺类、胺碘酮可增强华法林的抗凝作用；而苯巴比妥、利福平、维生素K、口服避孕药和雌激素、螺内酯可减弱华法林的抗凝作用。在服用上述药物时,应注意遵医嘱调整剂量,避免抗凝不足或过度。

6.2 达比加群酯 剂量为每次150 mg,2/d,不得擅自停药或增减剂量。150 mg适用于绝大部分人群,能较有效的预防卒中,但150 mg剂量与75岁以上老人出血(如消化道大出血)有密切关联,因此75岁以上的老年患者应该选用低剂量达比加群酯(110 mg)[16]。若有漏服,告知患者不要紧张,距下次服药时间＞6 h则补服1次,＜6 h则按下次服药时间服用[17],如患者不确定是否服药,则直接按下次服药时间给予即可。若误服双倍过量,跳过当日的第2次剂量,次日按原剂量服用。服用时必须整片吞咽,用温水饭后顺服,不能分割、咀嚼,也不能通过鼻饲胃管给药。药物具有吸湿性,开封后,必须在4个月内服用。达比加群酯药物相互作用较少,但P糖蛋白转运抑制剂,如胺碘酮、奎尼丁可增加药物浓度。利福平等P糖蛋白诱导剂可降低药物浓度,拮抗其抗凝作用。

6.3 利伐沙班 何改平和张彬[18]指出,利伐沙班最好进餐时服用,可以碾碎后通过胃管给药。前瞻性研究结果提示,利伐沙班20 mg/d,1/d,可较好的稳定INR值(2.0～3.0)。需按时服用,如有漏服,应马上补服,并于次日继续服药。服用P糖蛋白抑制剂(酮康唑、伊曲康唑)和诱导剂(利福平、卡马西平)、肝功能异常患者不宜使用利伐沙班。

7 抗凝治疗出血并发症的观察及预防

7.1 出血并发症的观察 口服抗凝药物对房颤患者血栓事件的预防作用已被证实[19],但无论是传统的和新型的口服抗凝药物在减少缺血性脑卒中发生的同时均存在增加出血的风险。出血是房颤治疗的重要并发症,主要分为轻微出血、严重出血和致命性出血3种。轻微出血表现为鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜瘀斑等,不影响抗凝治疗效果的判定,无需处理,若症状加重及时就诊。严重出血表现为血尿、便血、贫血等,其中胃肠道出血最常见,服用达比加群酯最易发生[20],85岁以上高龄患者,达比加群酯胃肠道出血率较高[21]。因此服用达比加群酯期间应观察大便的颜色,连续3 d进行便潜血实验,警惕柏油样便的出现,如有异常及时就医。致命性出血主要表现是颅内出血,在服用华法林期间最易发生,有报道指出,年龄大于85岁患者抗凝后颅内出血风险是70～74岁者的2.5倍,其发生率虽低但可直接威胁患者生命,是抗凝治疗的严重并发症[22]。

7.2 预防 定期监测INR是预防出血的重要措施,同时指导患者学会自我保护和预防出血的方法：①指甲长度适宜,以免损伤皮肤；②禁止手抠鼻,以免损伤鼻黏膜；③避免磕碰、跌倒,使用软毛牙刷刷牙；④饮食指导,华法林影响维生素K依赖的凝血因子合成,富含维生素K食物(如动物肝脏、鱼肝油、豆油、蛋黄、番茄、胡萝卜等)应适度,保持INR值相对恒定；⑤各种治疗、护理操作动作轻柔,尽量减少侵入性操作,静脉穿刺时止血带压迫时间不宜太长,拔除静脉穿刺时,用干棉球沿着穿刺点向上纵行压迫,压迫时间要适当延长(5 min以上),以免引起皮下出血[23]。

抗凝药物治疗是房颤治疗的关键环节,可有效预防血栓栓塞并发症的发生。无论是传统的抗凝药物华法林还是新型口服抗凝药物都有各自的优缺点。作为护理人员,要了解房颤抗凝治疗的重要性和风险评估方法,积极配合医生加强对患者抗凝治疗的健康宣教,有效提高房颤患者的抗凝意识和治疗依从性。在抗凝治疗期间,教会患者如何正确服用药物和做好监测,学会自我观察和及时发现抗凝治疗并发症,提高抗凝治疗的安全性和有效性,从而降低抗凝治疗引起的出血风险以及房颤并发症引起的卒中风险。