肺癌免疫治疗新进展及困惑

李欣颖 吕镗烽 宋勇

2018年国际癌症研究机构发布的报告指出肺癌患者确诊后5年生存率仅为17.7%，因此亟待新的肺癌治疗方法出现。2018年诺贝尔生物医学奖颁发给癌症的免疫疗法，再次将免疫治疗推向新的高潮。免疫治疗作为最炙手可热的研究领域，在这一年里有很多突破性进展。数项重要临床试验数据的发布，部分新药上市，都使得它在肺癌综合治疗方面的地位逐渐提高，在未来如何更加精准地使用免疫疗法，挑选真正受益患者仍然需要进行深入探索。本文就免疫检查点抑制剂的临床研究、免疫生物标志物、联合治疗、免疫治疗不良反应、免疫耐药等进行述评。

一、免疫检查点抑制剂

肺癌的免疫疗法大体可以分为肿瘤疫苗、细胞及细胞因子疗法，以及最广为人知的免疫检查点抑制剂(checkpoint inhibitor)。被称为共抑制受体的免疫检查点是免疫细胞上的一个重要“开关”，在维持免疫系统平衡，负向调控免疫应答方面，是造成肿瘤免疫逃逸的重要“帮手”。从最早研究的细胞毒性T细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA-4)，到程序性死亡受体(programmed death 1, PD-1) /配体(programmed death ligand1, PD-L1)，还有近年来逐渐被提及的淋巴细胞活化基因-3(lymphocyte activation gene3, LAG-3)，T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(T-cell immunoglobulin mucin-3, Tim-3)，吲哚胺2，3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)等，越来越多的研究者从事免疫检查点抑制剂的相关研究[1]。

针对CTLA-4的伊匹单抗(Ipilimumab)通过阻断CTLA-4和配体B7-2结合，引起T细胞活化释放细胞毒性因子达到抑制肿瘤的作用[2]。在肺癌中伊匹单抗单药治疗并未取得明显疗效，更多的临床研究致力于探讨其与化疗或者其他免疫疗法联合使用的结果[3]。一项探讨Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂进行新辅助化疗的临床研究，共纳入需要接受术前新辅助化疗的非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)早期(ⅠB-ⅢA)24例患者，该研究虽未达到肿瘤相关抗原T细胞反应增加的主要终点，但也强调了ipilimumab在NSCLC早期的免疫激活特性[4]。而一项随机双盲的Ⅲ期临床试验主要观察紫杉醇加卡铂联合或不联合伊匹单抗一线治疗进展期肺鳞癌患者，结果显示化疗加伊匹单抗组中位OS(13.4个月)比化疗加安慰剂组(12.4个月)并未延长， 两组患者的PFS均为5.6个月。不良反应方面与既往的肺癌和黑色素瘤患者研究结果相似[5]。CTLA-4另一个抑制剂Tremelimumab在恶性间皮细胞瘤中具有治疗作用，但在肺癌中缺乏单药治疗的研究。

纳武利尤单抗(Nivolumab)作为第一个PD-1抗体于2014年在日本和美国被批准上市，2018年6月也获中国国家药品监督局批准[6]。Nivolumab在中国的成功获批主要依赖于Checkmate 078研究[7]。这个研究涵盖约90%的中国人群，评估了Nivolumab和多西他赛治疗含铂双药化疗治疗后出现疾病进展的Ⅲb/Ⅳ期EGFR阴性和ALK阴性的NSCLC患者的安全性和疗效。Nivolumab组与多西他赛组的中位OS分别为12.0和9.6个月(HR=0.68；97.7%CI：0.52～0.90；P=0.0006)，疾病进展风险也显著降低，两组中位至疾病恶化时间分别为9.1和2.2个月，HR 0.472(0.351～0.635)。此项研究与CheckMate 017/057研究结果具有一致性，说明在东亚人群中nivolumab的疗效和西方人群相似[8]。在小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)治疗方面，由于预后较差，容易复发，一直是肺癌治疗比较难以攻克的难关。近期报道的CheckMate 032研究就主要探究Nivolumab单药用于经治SCLC的疗效和安全性[9]。汇总队列纳入的109例患者接受三线Nivolumab治疗，ORR为11.9%，mDOR为17.9个月，在取得客观缓解的患者中，DOR超过12个月的患者占61.5%。三线或以上Nivolumab治疗的患者，mPFS为1.4个月，6个月的PFS率为17.2%。患者的mOS为5.6个月，12个月的OS率为28.3%，18个月的OS率为20.0%。FDA根据这个研究结果已经批准Nivolumab用于晚期SCLC二线或以上治疗。

帕博丽珠单抗(Pembrolizumab)作为PD-1的另一种人源化单抗也广泛应用于临床[10]。2018年6月美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)大会上，关于Pembrolizumab的关键性Ⅲ期临床试验Keynote 042研究获得瞩目[11]。研究共入组1 274例NSCLC患者，比较Pembrolizumab单药与标准铂类化疗治疗局部晚期或转移性PD-L1阳性(肿瘤比例评分TPS≥1%)NSCLC患者的疗效。此研究中Pembrolizumab作为PD-1抑制剂单药一线取得了总生存期延长的研究终点，预示着可能有2/3的PD-L1表达阳性(TPS≥1%)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者将在免疫治疗中获益。对于SCLC治疗方面，除了2017年底发布的Keynote 028研究证实了Pembrolizumab在经治的PD-L1阳性的SCLC中具有应用前景之外，还有另外一项样本量较大的于2018年ASCO公布的Keynote 158研究[12]。Keynote 158是一项涵盖了11个癌种的Ⅱ期篮子研究(basket study)，评价Pembrolizumab的抗肿瘤活性[13]。其中纳入的SCLC为经标准治疗进展或者不能耐受的晚期SCLC，结果与Keynote 028研究一致，证实了Pembrolizumab在晚期或转移性的SCLC治疗中有较好的抗瘤效应。

PD-L1单抗药物阿特珠单抗 (Atezolizumab)自2016年10月被FDA批准用于治疗转移性NSCLC，就登上了历史舞台[14]。在今年的世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer，WCLC)上，用于评估Atezolizumab联合卡铂和依托泊苷作为一线治疗联合ES-SCLC化疗患者疗效的Ⅲ期多中心双盲研究IMpower133重磅发布，中位OS分别为Atezolizumab组12.3个月(95%CI,10.8-15.9)，安慰剂组10.3个月[15]。Atezolizumab比安慰剂组对比6个月PFS率(30.9%vs. 22.4%)较高， 12个月PFS率(12.6vs.对5.4%)增加一倍以上。这些数据使2019的NCCN最新指南更新，针对广泛期SCLC，推荐4周期的Atezolizumab联合卡铂和依托泊苷治疗后Atezolizumab的维持治疗。

德瓦鲁单抗(Durvalumab)是另一种PD-L1的人源IgG1单克隆抗体。2017年ESMO上发布的PACIFIC研究中期结果显示，Ⅲ期不可切除NSCLC患者放化疗后接受 Durvalumab巩固治疗较对照组相比可明显改善PFS。2018年9月召开的WCLC上，PACIFIC研究首次公布了总生存期数据。与安慰剂相比Durvalumab组的OS也有显著延长：Durvalumab组尚未达到中位OS，安慰剂组为28.7个月。美国FDA于2018年2月批准了Durvalumab用于放化疗后未进展的Ⅲ期不可切除NSCLC患者，以降低患者出现疾病进展或死亡的风险。

二、免疫治疗生物标志物探索

肺癌免疫治疗需要精准预测疗效的生物标志物(biomarker)来筛选出获益人群，但目前临床常见的几项检测指标与疗效的相关性并不高。从已公布的临床研究来看，单一的biomarker可能难以满足临床上的需要，联合多项指标检测是未来的趋势。

1. PD-L1： 2019年NCCN指南建议在晚期初治的NSCLC的治疗分群时，除了进行基因检测(EGFR、ALK、ROS1、BRAF)外，PD-L1检测推荐力度从2A级升至1级[16]。在Checkmate和Keynote多个临床研究中，PD-L1的表达情况是主要评估目标之一。Keynote042研究提示肿瘤评分TPS≥1%时，Pembrolizumab组均比化疗组获益更多，总生存期延长[11]。KEYNOTE 158研究中同样对生物标志物进行探索性分析，进一步证实了KEYNOTE 028的结果，提示PD-L1的表达能有效的预测Pembrolizumab在SCLC治疗中获益的人群。

2. TMB： 肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)是近来最热门的生物标志物。它的定义是通过基因检测体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数，定量反映肿瘤细胞携带的突变总数。而最新发布的2019NCCN指南新增TMB用于识别适合接受“Nivolumab+ Ipilimumab”双药联合免疫治疗 和“Nivolumab”单药免疫治疗的肺癌患者[16]。主要是依据Checkmate 227[17]和Checkmate 026[18]这两个研究。CheckMate 227的3期临床研究认为在高TMB(TMB≥10 mut/Mb)的人群中，从PFS结果来看，Nivolumab联合Ipilimumab对比化疗具有显著的优势。Checkmate 026研究则再次证明高水平TMB免疫治疗有效性增加。

3. 其他生物标志物： 自2017年5月，美国 FDA 批准 PD-1 抑制剂Pembrolizumab治疗带有微卫星高度不稳定(microsatellite instability-H, MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤患者，瘤种覆盖结直肠癌、胃癌、宫颈癌、小细胞肺癌等15个不同部位的恶性肿瘤，微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI)的概念才被人们所认识。MSI可以分为分为MSI-H、低度不稳定(microsatellite instability-L, MSI-L)和稳定(microsatellite stability-S, MS-S)；错配修复(mismatch repair, MMR)是指基因错配修复功能，分为错配修复功能缺陷(dMMR)和错配修复功能完整(pMMR)。dMMR等同于MSI-H， pMMR则等同于MSI-L或MS-S。之前关于MSI的大量研究集中于结直肠癌，关于其在肺癌治疗方面作为生物标志物还有待探究。也有研究认为其属于TMB范畴。除此之外，有研究指出正负向基因，HLA-I类分子，TNB，免疫分型，免疫微环境，以及肠道微生物等，都可以作为新一代的生物标志物。还有编码DNA复制过程中的具有校正和修复功能蛋白的相关基因POLD1、 POLE、 BRCA1、 BRCA2、 PRKDC、 LIG3、 RAD17、 RAD51C、 FANCF、 ERCC1等少见的基因状态改变也会影响免疫治疗的疗效，导致非同义突变负荷和TIL数量的升高，使患者从免疫治疗中获益。不过目前关于这些biomaker的临床研究数据比较少，还需要更多的研究积累才能证实。

三、免疫联合治疗

1. 免疫联合化疗： 2018年以来越来越多的大型临床研究联合方案结果被公布，如何使用联合治疗服务于患者就如同排兵布阵一般。已有的免疫联合化疗药物中，针对鳞癌患者大多选择白蛋白紫杉醇，对于腺癌患者则偏向培美曲塞。2018年4月在芝加哥召开的美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research, AACR)年会上，关于Pembrolizumab一线治疗NSCLC的研究Keynote 189公布了最新研究结果[19]。这项研究主要基于Keynote 021那项培美曲塞+卡铂联合或不联合Pembrolizumab治疗进展期非鳞NSCLC的Ⅱ期临床试验的结果，该研究显示Pembrolizumab联合化疗组对比安慰剂组具有更好的OS，PFS和ORR，且在未接受EGFR或ALK突变的未经治疗的转移性非鳞状NSCLC的患者中具有可控的安全性。这些结果推进了非鳞状NSCLC患者一线的新治疗标准的更迭[20]。在2018年9月WCLC上，关于Pembrolizumab联合卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇和单纯化疗治疗晚期肺鳞癌一线治疗的Keynote 407研究在新英格兰杂志同步发表[21]。研究显示，相比于安慰剂联合化疗，Pembrolizumab联合卡铂紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗可以显著提高患者的ORR，延长患者PFS和OS。患者的TPS评分均可以从Pembrolizumab联合化疗的获益，PD-L1表达高的患者获益越明显。基于这个研究结果，FDA于10月30日正式批准Pembrolizumab联合卡铂紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗用于鳞状NSCLC一线治疗[22]。与Keynote-189研究相似，同样入组非鳞NSCLC，但并未排除EGFR和ALK突变患者的IMpower130研究，对比了PD-L1抑制剂Atezolizumab 联合化疗(卡铂和白蛋白紫杉醇) 和化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC。结果显示无论PD-L1状态如何，Atezolizumab 联合化疗可作为一线晚期非鳞NSCLC的选择[23]。与此类似的IMpower 131证实Atezolizumab 联合化疗可降低晚期鳞癌的疾病进展或死亡风险[24]。IMpower 132研究分析Atezolizumab 、卡铂/顺铂联合培美曲塞治疗Ⅳ期非鳞NSCLC患者的疗效和安全性，对是否来自亚洲、是否吸烟、年龄以及是否有肝转移等亚组研究也显示Atezolizumab 联合组PFS显著改善[25]。

2. 免疫联合放疗： 今年的一项I期研究显示Pembrolizumab联合多部位立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)治疗晚期实体瘤安全有效[26]。放疗诱导肿瘤细胞释放抗原，引发局部和远处的抗肿瘤免疫反应。免疫治疗能调节免疫反应，使接受放疗的患者能够产生持续的免疫反应[27]。所以在晚期NSCLC患者中使用免疫联合放疗的临床研究逐渐增多。在有关Durvalumab的PACIFC研究中，确立了同期放化疗+Durvalumab辅助治疗在局部晚期NSCLC的标准治疗地位[28]。LUN14-179研究是Merk重复PACIFIC治疗模式的一项多中心Ⅱ期单臂临床研究，同期放化疗联合Pembrolizumab辅助免疫治疗Ⅲ期NSCLC患者92例。其中TMDD、PFS与OS数据与PACIFIC研究获得相似结果，进一步证实局部晚期NSCLC同期放化疗联合辅助免疫治疗是安全有效的[29]。但是，目前临床上比较担忧在脑转移患者脑放疗前、中、后联合免疫治疗会不会增加毒性，因为并没有大规模前瞻性的证据特异性评估免疫治疗联合放疗的安全性[30]。

3. 免疫联合抗血管： 在肿瘤微环境中，血管生成因子如VEGF，TGF-β，FGF和PDGF等分泌增加，血管新生的同时肿瘤血管异常化也加速。而且受损的组织灌注营造了一个高度缺氧的TME，诱导了CTLA-4、PD-L1、Lag-3、TIM-3等免疫抑制性分子的表达。促血管生成因子的分泌会抑制免疫效应，并诱导MDSCs，TAMs和Treg等免疫抑制相关细胞生成，打破免疫动态平衡。因此抗血管生成药物在拮抗VEGF过程中，也正向增强了免疫效应。

之前的研究中可以明确PD-L1抑制剂Atezolizumab通过阻断PD-L1恢复免疫系统的抗肿瘤作用，而贝伐珠单抗通过阻断VEGF的免疫抑制作用并促进T细胞在肿瘤组织中的浸润从而提高Atezolizumab的疗效。IMpower150就是评估了Atezolizumab+化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗初治Ⅳ期非鳞NSCLC的疗效和安全性[31]。公布的数据显示相较于贝伐联合化疗组，联合Atezolizumab确实给患者带来PFS和OS的获益，且与PD-L1的表达水平无关，且未观察到新的不良反应[31]。这个研究证明了在传统化疗和抗血管治疗基础上加入免疫治疗进行三联治疗能使初治非鳞NSCLC患者受益，但57%的患者出现了3～4度不良反应，三联治疗是否真能安全有效使患者获益还有待研究。但这个研究成功驳回了之前“免疫不能用于驱动基因(EGFR、ALK)阳性患者”的说法，对于一些靶向治疗后耐药的患者可以观察其VEGFR的表达，使用免疫联合抗血管生成药物可能是解决耐药的方法。

4. 免疫联合免疫： CheckMate 227研究是第一项在晚期NSCLC患者中评估IO联合IO一线治疗的研究[17]。研究的第一部分旨在对比Nivolumab联合Ipilimumab与铂类双联化疗以及Nivolumab单药或联合化疗用于晚期NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性。结果证实了抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体两者联用具有协同作用，比起化疗组能显著延长PFS，提高ORR，安全性可耐受。而2018年10月在首届亚洲肺癌大会(IASLC Asia Conference on Lung Cancer, IASLC-ACLC)发表的亚裔人群分析结果也显示出与全球患者一致的疗效和安全性。该研究奠定了晚期NSCLC一线免疫联合免疫治疗的地位，但针对不同患者更加个性化的治疗方案还需探究。

5. 新辅助治疗： Nivolumab能够改善晚期NSCLC患者的生存，但在NSCLC手术患者中疗效研究方面迟迟没有突破。直到2018年4月，一项发表在新英格兰杂志上的关于术前使用Nivolumab新辅助治疗的临床研究出现[32]。这项研究试验性地探讨了在可切除的NSCLC患者(Ⅰ/Ⅱ/ⅢA期)中，术前给予2周期Nivolumab治疗。在21例接受手术的患者中，20例达到完全切除。其中9例(45%)达到病理完全缓解(pCR)。无论PD-L1表达阳性与否，患者都对新辅助Nivolumab治疗有病理缓解，45%的肿瘤会出现显著病理应答，而且新辅助Nivolumab治疗的毒性可控，不会使手术延期。这项研究从免疫机制和原理都确定了免疫新辅助治疗的可能性。MK3475-223是一项评估Pembrolizumab新辅助治疗对于Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC的安全性的Ⅰ期临床研究[33]。研究设计基于经典的3×3队列，术前应用Pembrolizumab治疗的次数以及治疗到接受手术治疗的间隔时间存在差异。截至目前有两个队列共6例患者顺利完成招募及DLT期评价。第1组中未见明显治疗反应 (Pembrolizumab治疗1次，3周后接受手术治疗)。在第2组 (Pembrolizumab治疗2次，2周后接受手术治疗) 的3例中，有2例 (66.6%) 患者显示接近完全的病理缓解。接下来还要进行更大样本的扩展队列研究。以上数据表明Pembrolizumab新辅助治疗的可能性和安全性。免疫治疗依赖于患者自身免疫细胞发挥作用，早期NSCLC患者即使是Ⅰ期在接受手术治疗后发生疾病复发的也会达到30%～40%。目前还有很多免疫新辅助治疗相关的临床研究正在进行，比如与Nivolumab相关的Ⅱ期的NEOSTAR试验(MDACC)和Ⅲ期Checkmate 816试验，与Pembrolizumab相关的Keynote 671试验，涉及Atezolizumab的Ⅲ期 IMpower 030试验等。对早期NSCLC患者进行新辅助/辅助免疫治疗，是否能改善复发情况，延长生存期有待更多的临床研究验证。

四、免疫治疗发展的困惑

1. 免疫疗效预测指标的选择： 众所周知，肺癌免疫治疗获得了巨大发展，但评估疗效使用的生物标志物选择仍然迷雾重重。PD-L1的表达受多种机制的调控，包括以丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase, MAPK)、JAK-STAT相关信号通路，以及部分炎性细胞因子如IFN-γ的影响[34]。而PD-L1又同时表达于肿瘤细胞和免疫细胞，不同部位和不同时间PD-L1的表达存在异质性。目前进行PD-L1检测的平台、评估体系、阳性临界值都存在争议，这些都说明PD-L1的表达对于NSCLC的免疫治疗疗效的预测仍然是一个不完美的标志物。

TMB终于正式踏上历史舞台，逐渐走向临床应用。但2018年10月FDA要求Checkmate 227补充的数据显示高TMB和低TMB患者人群的OS无差异，提示在Checkmate 227研究中的TMB尚无法预测Nivolumab+Ipilimumab相比化疗带来的总生存期的改善，而仅能预测PFS的改善。目前TMB最大的短板在于无法标准化。虽然业内普遍认为TMB检测金标准就是WES测序(全外显子组测序技术)，对≥30Mb的CDS区域(蛋白质编码区，外显子)序列中的突变数量进行统计分析与计算。除了WES，只选择部分基因panel也能检查突变，Panel该选择多少基因？而且不同检测平台使用的TMB阀值也不统一。有些研究采用了10 mut/Mb作为TMB阈值，而在2018年ESMO大会上发布的关于bTMB的研究B-F1RST中，采用16mut/Mb作为阀值[17,35]。来自中国人群的研究数据显示，TMB相比于高加索人群更低，此外，男性TMB高于女性，吸烟者高于不吸烟者，骨转移患者高于脑转移患者。因此，十分有必要探寻与中国患者相关的TMB阀值，看10mut/Mb这个是否也同样探讨适合中国患者。

PD-L1和TMB是两个相对独立的疗效预测标志物，是否可以联合使用来预测疗效也是一个重要的问题。一项纳入11 348例病例(包括2 189例配对病例)实验分析显示PD-L1阳性、高TMB、总体MSI-H所占比例分别为25.4%、7.7%、3.0%，但是三者重合区域很少，只有0.6%患者三种标志物都是阳性，30% MSI-H病例中TMB表达较低，MSI-H病例中仅有26% PD-L1表达阳性[36]。所以将几种生物标志物联合来预测疗效可以进行深入研究。2018 ESMO大会上1348PD研究描述了中国肺鳞癌人群基因组突变特征及其与TMB、CD8+TIL和PD-L1表达的关系。其中TMB、CD8+TILs和PD-L1表达均不是独立预测预后因子，将TMB联合PD-L1或CD8+TIL可以很好的预测预后。目前研究都认为EGFR、ALK等靶向突变患者接受免疫治疗疗效不明显，但是将一些靶向突变基因检测结果与PD-L1、TMB等联合起来可以作为免疫疗效预测指标。比如TP53、KRAS、STK11突变可以预测免疫疗效[37]。这些研究都表明将来生物标志物的组合研究可能是发展大势，需要开展更多的大型的临床研究。

一项关于接受免疫检查点抑制剂治疗晚期NSCLC患者疗效与免疫治疗的不良事件(irAEs)关系的研究，在发生 irAEs 的患者中，OS与 PFS 均显著延长，其中未接受类固醇类治疗的患者OS更长[38-39]。在晚期 NSCLC 患者中irAEs 与免疫治疗疗效相关。全身使用糖皮质激素(类固醇物质)与预后呈负相关。另一项研究也认为irAEs 可以作为免疫治疗疗效的预测性指标[40]。还有研究认为早期 irAEs 的发生与更好的临床预后相关。这也说明预测免疫疗效的指标也许不局限于基因和分子，是否能改善患者的生存质量延长生存期也至关重要。

2. 免疫治疗安全性： 免疫治疗如火如荼地开展，关注疗效的同时也需要注意免疫治疗的安全性。免疫治疗的目的是逐渐诱导机体内免疫细胞发挥抗肿瘤反应，而机体也有多种应答方式，包括延迟反应、假性进展、混合缓解和超进展等。小于10%接受免疫治疗的肺癌患者会出现假性进展，为临床治疗方案选择提高了难度。有病例发现NSCLC患者使用免疫检查点抑制剂治疗之后，脑部病灶出现假性进展，但持续治疗方案脑部水肿减轻，病灶减小[38]。一方面说明免疫药物可以透过血脑屏障发挥作用，另一方面也指出在临床识别假性进展的重要性。一项多中心回顾性研究显示，接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者有13.8%在6个月内发生了超进展，而接受单药化疗的患者中只有5.1%发生了超进展[39]。超进展出现后使OS迅速缩短，超进展可能与转移病灶数相关，往往预后不良，关于超进展的机制还需要继续探索。

不同药物所导致的致死性irAE谱不同，抗PD-1和PD-L1抗体的致死性irAE谱则相对较广，不同瘤种之间的irAE也存在差异[40]。在免疫治疗之间进行比较，PD-1和PD-L1抗体发生致死性irAE比CTLA-4抗体或联合免疫治疗的更低；而PD-1和PD-L1抗体的致死性irAE发生率无显著差异[41]。

3免疫耐药：免疫治疗耐药分为原发性耐药、适应性耐药和获得性耐药，耐药机制较为复杂，可能发生于免疫应答中的很多环节，包括T细胞抗原识别障碍、T细胞活化障碍、T细胞效应功能障碍等。通过研究这些耐药机制，制定相应合理的精准治疗方案，如联合用药、应用CAR-T/TCR-T的细胞治疗等，来克服免疫治疗耐药。

综上所述，近年来肺癌免疫治疗无论在单药还是联合治疗方面，多项大型临床研究相继公布了令人满意的结果。免疫联合化疗方面，KEYNOTE、CheckMate、IMpower系列研究都证实化疗联合免疫无论在鳞癌还是腺癌患者，联合治疗疗效相比单药具有明显改善，突出了免疫治疗联合化疗作为NSCLC一线治疗新标准的地位。免疫与放疗联合应用方面，PACIFIC研究等让我们看到了对于同步放化疗后巩固免疫治疗这种模式崭新的一面。与抗血管药物联用的惊喜结果，可能为靶向耐药患者提供了新的选择。而外科着重关注的新辅助治疗方面，可以看到免疫治疗单药或联合化疗的应用前景，为将来的研究开辟了一条崭新的道路。在SCLC治疗方面，几项单药或联合用药的临床研究的探索也取得一定的生存获益，为早日攻克SCLC夯实基础。

在生物标志物方面，TMB被写入NCCN指南，与PD-L1一同作为独立疗效预测标志物。但具体的检测标准仍然存在争议，而且越来越多的基因或分子在实验研究中被证明与免疫治疗疗效相关，这些问题都有待规范。免疫治疗相关不良反应也逐渐受到重视，反映在不同研究中都有详尽的对比结果，为将来改善患者的生存质量，更加个性化治疗提供了目标。