心房颤动合并肝硬化抗凝治疗研究进展

朱文彤 何智余 综述 姚亚丽 审校

作者单位：730000 甘肃兰州，兰州大学第一临床医学院（朱文彤）；兰州大学附属第一医院心内科（何智余、姚亚丽）

心房颤动（简称房颤，AF）可致心房缺乏有效机械运动，易在左房内形成血栓，血栓脱落形成的心源性栓子是引起脑卒中的重要危险因素。但是发生肝硬化（LC）时肝脏合成凝血因子减少，加之血小板减少、国际标准化比值（INR）延长，致使人们认为发生LC时体内处于一种“自动抗凝”机制之中，导致临床上这类患者的抗凝治疗存在争议。本研究就AF合并LC抗凝治疗的必要性、安全性以及未来研究方向进行论述，为临床治疗提供参考。

1 AF合并LC时体内血流动力学的改变

1.1 AF患者体内血流动力学特点 ①左心房血流速度减慢甚至淤滞，以致凝血因子在该部位的浓度增高，激活的凝血因子未能及时清除，红细胞和血小板的聚集性也随之增高，导致血液黏稠度增加；②心房扩大和血液淤滞致使心房中的血液形成涡流，随之损伤心房壁的内皮细胞，致使内皮裸露、细胞外基质水肿及纤维浸润，血小板性血栓易于形成；③内皮下结缔组织中的胶原激活因子Ⅻ，启动内源性凝血系统；④心房壁受损所释放的组织凝血活酶，启动外源性凝血系统。③和④通过共同途径使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，以致血栓形成。AF持续48h时血栓形成风险增加，左心耳是最常见的血栓附着部位。左心房附壁血栓脱落可引起动脉栓塞，其中90%为脑动脉栓塞，外周动脉栓塞或肠系膜动脉栓塞占10%。

1.2 LC患者凝血功能及血流动力学改变 ①血小板数量减少。发生LC时脾功能亢进、抗血小板膜糖蛋白Ib～Ⅱa显著升高[1]导致的血小板破坏过多以及血清血小板生成素合成减少导致血小板合成减少；②血小板功能异常。血小板聚集、粘附功能下降，血小板活化，发生LC时P-选择素升高（血小板活化的标志），且该物质的水平与LC程度及是否合并上消化道出血成正比，提示发生LC时血小板活化，参与血栓的形成[2]；③凝血、抗凝系统改变。LC时肝脏合成的多种凝血因子减少，以及生理抗凝物质抗凝血酶Ⅲ浓度和活性、蛋白S活性及其抗原、蛋白C活性及其抗原、补体1抑制剂活性及其抗原在LC患者比正常对照组显著降低且与LC严重程度有关；④纤溶亢进。研究普遍认为发生LC时血浆组织纤溶酶原激活物（t-PA）活性升高[3，4]，与血管内皮细胞受激惹以及血浆组织纤溶酶原激活物在肝脏清除率降低有关。

2 AF合并LC抗凝治疗的必要性

有试验研究显示口服抗凝药（OAC）不仅能预防大多数AF患者发生缺血性卒中，而且能延长生命[3]，故AF患者抗凝治疗的净临床获益普遍存在，OAC应当用于绝大多数AF患者。2016 ESC房颤管理指南推荐：CHA2DS2-VASc评分≥2分的男性和CHA2DS2-VASc评分≥3分的女性，在评估出血风险后，应启动OAC抗凝治疗；而对于评分为1分的男性和2分的女性，在权衡了预期的卒中风险降低、出血风险和患者的意愿后，应当考虑用OAC。

因为发生LC时体内凝血因子的缺乏，以前普遍认为静脉血栓不会发生于LC患者，但是近年研究发现，血栓不仅形成于LC患者的门静脉，也可见于下肢和肺血管[5，6]。其中门静脉血栓形成（PVT）是LC患者最常见的血栓事件，在两项队列研究中，其1年发生率分别为7.4%和11%[7，8]。在所有已发表的研究中，已有PVT的患者与无PVT的患者相比，其死亡率显著增加[9]。PVT不仅可以使得曲张静脉的出血风险增加，也能促进肝脏疾病的进展。抗凝和预防性抗凝治疗似乎不仅是为了防止PVT进一步发展，而且也是为了降低肝脏失代偿（例如腹水发展）和死亡率[10，11]。因此对于肝硬化PVT形成的患者，抗凝治疗是必需的。

3 AF合并LC抗凝治疗的受益-风险比

目前临床上推荐的抗凝药物有肝素、维生素K拮抗剂（VKA，如华法林）、新型口服抗凝药（NOAC），大型临床试验已证实这些抗凝药物在预防卒中及血栓形成中疗效显著。

3.1 肝素 肝素为静脉和皮下用药，故一般用于华法林开始前或停用华法林期间的短期替代抗凝治疗。肝素通过激活抗凝血酶Ⅲ而发挥抗凝作用。晚期肝病患者的典型特征为抗凝血酶的降低，这也是LC患者使用肝素抗凝治疗的主要问题。非随机研究显示使用LMWH固定预防剂量（4 000IU/日SC）且无实验室监测对于LC合并门静脉血栓形成（PVT）的患者是有效且安全的[12]。但一些体外研究的结果与此矛盾，主要有：①抗Xa检测不是测量LMWH抗凝效果的选择[13，14]，相反，凝血酶生成检测似乎更适合这项任务，但是该实验需要对各个实验室进行评估[15]；②来自LC患者的血浆似乎对LMWH介导的抗凝反应更敏感，尽管它们抗凝血酶水平低[15]。目前进行的随机试验表明，LMWH以固定的预防剂量使用且无实验室监测，对预防LC患者的PVT是有效和安全的[16]。某些大型回顾性研究表明，LMWH在选定的患者中对于血栓预防似乎是安全的[16，17]。

3.2 VKA（以华法林为例） 华法林是双香豆素衍生物，主要在肝脏微粒体内抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而发挥抗凝作用。LC患者使用华法林抗凝面临的问题主要有两个：①基线凝血酶原时间（PT）延长，这意味着达到治疗时间间隔需要较小的VKA剂量，有关这个问题目前尚无研究，目前临床上LC患者接受针对INR 2.0～3.0的VKA剂量治疗。②使用的INR对LC患者无效，INR作为表达PT结果的量表，独立研究小组证实[18]，正常INR（INR-N）对LC无效，因此不能将使用不同促凝血酶原激酶的实验室中获得的INR的变异性最小化。因此，在任何特定的实验室中获得的INR-N可能不代表用特定剂量实现的真正抗凝剂的作用。这种量表的另一种选择是修改后的INR，对于已经开发的LC（称为INR肝）有效[19]，但尚未研究其在评估LC患者的存活率方面的价值，也未对LC患者的存活情况进行监测VKA。

3.3 NOAC 为一类非VKA类口服抗凝剂，是VKA合适的替代品。作为近几年出现的新药，具有用药方法简单、大出血风险少、不要求实验室监测进行剂量调整，因此可以消除在这种情况下有关INR的有效性的问题。NOACs已获准用于治疗/预防AF所致静脉血栓栓塞[20]，但是LC患者被故意排除在Ⅲ期临床试验之外，因此该药在LC患者的使用中受到限制。导致该药使用受到限制的原因主要有：①潜在的肝损伤风险：最近有报道说利伐沙班治疗可能与严重的症状性肝损伤有关[21]。然而一项大型荟萃分析检查了超过29项随机临床试验，结果显示目前可用的NOAC无显著DILI（药物性肝损伤）风险[22]，尽管如此，由于这些新药物已经超出了临床试验领域，还需注意NOAC引起肝细胞损伤的潜力。②出血风险：该类药物使用时是否会导致患者出血风险增加。Hum等[23]研究发现LC患者使用NOAC可能与传统抗凝剂一样安全，并且在保持预防中风或血栓形成的同时其主要出血事件较少。但是Goriacko等[24]用华法林和NOAC制剂治疗的患者的出血率显著差异。

台湾地区一项针对289 559例AF患者（其中10 336例合并肝硬化）抗凝治疗的研究[25]发现：AF合并LC与无LC患者相比，LC患者发生缺血性卒中（RR=1.10，P=0.046）和颅内出血（RR=1.20，P=0.043）的风险更高。并且未接受治疗的患者与服用抗血小板治疗或华法林的患者之间发生颅内出血的风险无显著差异。华法林的使用与未经治疗或仅接受抗血小板治疗相比具有更好的净临床益处。Lee等[26]通过对321例AF合并LC华法林抗凝治疗有效性及安全性的回顾性研究发现，维生素K拮抗剂（VKA）治疗可能有助于减少早期LC（LC）患者的重大临床事件（包括缺血性脑卒中），但对于晚期LC患者则疗效欠佳（早期LC定义：Child-Pugh评分为 5～6分，晚期 LC：Child-Pugh评分为≥7分）。但是Lai等[27]在一项基于人群的队列研究中发现，伴有晚期肝病（该研究对晚期肝病未做明确规定）的AF患者更容易发生缺血性脑血管事件，尤其是老年、DM或高CHA2DS-VASc评分的患者。但是，这种倾向并不能通过抗血栓治疗来改变。

4 结论

目前AF合并LC患者抗凝治疗的研究主要为小型的回顾性队列研究。因此，未来该类患者抗血栓治疗需要更多的前瞻性研究，这些前瞻性研究需要确定：①受益的目标群体；②治疗终点；③选择最佳剂型；④合适的剂量；⑤补充治疗策略的制定。

综上所述，AF合并LC患者不仅栓塞风险增加，其出血风险较单纯AF患者亦增加，因此无论从预防血栓栓塞的发生，还是延缓肝脏疾病进展、改善LC患者预后，抗凝治疗在评估受益-风险比后应尽早开展，尤其在早期LC患者，但目前针对这类特殊人群的研究主要是小样本的回顾性研究，在抗凝治疗人群的选择、药物的剂量及剂量调整、抗凝治疗后的实验室监测的方面仍需要更多大样本的前瞻性研究。