托伐普坦在心力衰竭治疗的研究进展

程小航，张宸，刘善伟，王浩

作者单位：1 102200 北京,北京王府中西医结合医院心内科

心力衰竭（心衰）已成为全世界老龄化国家共同面临的严峻问题。在美国心衰患病率为600万，发病率高达50万例/年，每年约有30万死亡病例与心衰有关，在2010年心衰造成的直接和间接治疗成本高达392亿美元[1]，根据AHA最新发布的数据显示，到2030年心衰患病率预计会升高46%[2]，而我国慢性心衰患者患病率达0.9%，住院期间病死率达6.2%，占心血管总病死率的41.1%[3]。

心衰时抗利尿激素（ADH）分泌增加，交感神经、肾素血管紧张素醛固酮系统（RASS）被激活，心排血量减少，外周血容量增加，利尿剂可减轻体液潴留、缓解症状、改善缺氧状态成为心衰治疗的主要药物[4]。然而在心衰后期或长期使用利尿剂的患者，在某些情况下（如肾功能不全、低钠血症、低蛋白血症等），可能无法控制水钠平衡，出现利尿剂抵抗。

托伐普坦是一种口服的精氨酸加压素V2受体拮抗剂，通过阻滞血管加压素和集合管V2受体结合，使水通道蛋白-2不能移动到细胞膜表面，抑制尿液浓缩，不排钠而增加自由水的排出，达到利尿效果[5]。

1 精蛋白加压素的作用机制及托伐普坦

1.1 精蛋白加压素的作用机制精蛋白加压素（AVP）由下丘脑上核和室旁核的神经元细胞体合成，当血浆渗透压升高、心房牵张、血压降低及心排血量下降均可使AVP释放入血，而心衰时左心收缩功能下降，心输出量降低，垂体后叶非渗透性释放AVP，AVP与V2受体结合，经激活型G蛋白激活腺苷酸环化酶，启动细胞内信号传导级联反应，增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，激活蛋白激酶A，使磷酸化的AQP2（细胞内水通道蛋白，属AVP敏感型水通道）从胞浆的小囊泡内易位到细胞膜表面，使肾脏集合管对水的重吸收增加，体内水分排出减少，稀释血清钠离子导致水钠潴留及低钠血症。

1.2 托伐普坦

1.2.1 托伐普坦的药理作用托伐普坦作为血管加压素V2受体拮抗剂，通过阻止血管加压素与V2受体结合，促进自由水的排泄。托伐普坦的代谢通过细胞色素3A4（CYP3A4），当与强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑）合用后，托伐普坦的暴露量升高[6]，与地高辛合用增加地高辛的暴露量[7]，但托伐普坦的应用不能有效减轻心衰患者气短及充血症状[8]。

1.2.2 托伐普坦的适应症

1.2.2.1 低钠血症托伐普坦适用于临床上明显的高容量性和正常容量性低钠血症，包括伴心力衰竭、肝硬化及抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）的患者。

1.2.2.2 心力衰竭引起的体液储留用于袢利尿剂等其他利尿剂治疗效果不理想的心衰引起的液体潴留。

2 托伐普坦在心力衰竭治疗的研究进展

2.1 心力衰竭合并高容量性低钠血症高容量性低钠血症时因水钠潴留出现水肿，托伐普坦作为血管加压素V2受体拮抗剂，通过组织血管加压素与V2受体集合，促进自由水的排泄，保持Na+稳定，因此针对于心源性水肿伴低钠血症的治疗上，托伐普坦具有明显优势。

Tosh对比托伐普坦与高渗盐水治疗术后低钠血症的临床研究中，发现口服托伐普坦和3%高渗盐水在48 h纠正低钠血症均有效，但口服托伐普坦的患者72 h后的血钠水平显著增高[9]。在托伐普坦的SALT-1和SALT-2研究中，给予448例正常容量性或高容量性低钠血症患者口服托伐普坦或口服安慰剂治疗30 d，托伐普坦从第4 d起显著增加血钠浓度[10]；另研究显示心衰伴低钠血症患者中有4.96%的住院患者应用托伐普坦，其中重症监护室使用率较高，占30.46%，值得强调的是使用率随住院时长的增加而升高，证明及早应用托伐普坦对长期预后有帮助[11]。

美国心衰指南针对住院患者容量负荷较重，包括心力衰竭伴严重持续的低钠血症，最大化限水和药物指导性治疗，血管加压素拮抗剂在短期内可考虑提高血钠浓度、低钠状态[12]。美国低钠血症诊断、评估和治疗专家小组建议中针对心力衰竭伴低钠血症患者托伐普坦应从15 mg/d的起始剂量逐渐加至30～60 mg/d，以达到血钠浓度目标值。治疗应持续到血钠恢复正常，或症状缓解，或血钠浓度不再限制利尿剂的使用。并强调普坦类药物治疗2～4周后应暂停使用，以观察是否需要长期治疗[13]。

2.2 心力衰竭合并肾功能不全托伐普坦在利尿的同时不刺激神经激素，不激活RASS系统，不损伤肾功能，因此肾功能减退不是普坦类药物的禁忌症，但值得强调的是当血清肌酐浓度＞2.5 mg/dl时，普坦类药物的药效会减弱[14]。

在非利尿剂抵抗及肾功能正常的心衰患者呋塞米的加量会影响心衰的远期预后[15]，基于此托伐普坦与呋塞米头对头研究显示托伐普坦+呋塞米加量组（60 mg/d）效果与托伐普坦+呋塞米减半组（30 mg/d）尿量与体重减轻相似，但呋塞米减半组对肾功能影响较小，基于以上两项研究可见，心衰早期加用托伐普坦可减少呋塞米应用，不仅保护肾功能，还可更好的改善患者预后[16]。

但另有研究发现，老年急性失代偿心力衰竭患者早期加用托伐普坦较呋塞米增量能保护肾功能，可减少肾功能恶化的发生率，对肌酐尿素氮影响较小，对血压影响小[17]。神奈川研究者开展的托伐普坦应用与心衰合并肾损害的研究（K-STAR）是一项多中心、开放、随机、对照的前瞻性临床试验，得出即使是充血性心衰伴正常血钠合并肾功能不全的患者在早期治疗阶段，与呋塞米加量相比，托伐普坦加用呋塞米可有更大利尿效果[14]。

美国低钠血症诊断、评估和治疗专家小组建议在GFR＜20 ml/min的急性和慢性肾功能不全患者出现低钠血症时，入液量应小于不显性失水与尿量之和，纠正低钠血症。由于肾功能明显减退，使用普坦类药物后不会出现水利尿；但当GFR＞50 ml/min时，普坦类药物仍能引起水利尿。GFR正常的肾病综合征患者限制入液量后血钠浓度会升高，如患者不能耐受限制入液，可改为普坦类药物治疗[18]。

2.3 心力衰竭合并低蛋白血症人体血浆胶体渗透压的70%～80%由白蛋白来维持，由于白蛋白不能自由进出血管壁，所以对维持胶体渗透压、血容量及水平衡起到重要作用。血浆白蛋白水平下降导致液体丢失和血管内压下降。因此静脉内输入白蛋白可从间质吸水，提高血管内压从而恢复正常血液动力。

托伐普坦则作用于血管内AVP受体与其结合，不依赖于蛋白转运，因此与白蛋白水平无关，同时排水不丢失钠离子。通过观察40例心衰患者，发现心衰合并低蛋白血症应用托伐普坦的患者不仅尿量未减少，反而优于未合并低蛋白血症组。且发现尿量增加与蛋白水平呈反比；体重减轻也不受白蛋白水平影响，BNP变化也与白蛋白水平无关[19]。

3 托伐普坦其他研究进展

3.1 托伐普坦在肝硬化腹水的研究进展在日本进行了一项多中心、开放研究，入选18例肝硬化伴持续腹水和/或下肢水肿患者，患者在常规治疗基础上加用托伐普坦15 mg/d，持续3 d，如腹水和水肿消失则停用药物，若症状存在，则在4～6 d服用托伐普坦30 mg，第6 d重复以上评估过程，对于仍有腹水及水肿患者递增至60 mg[20]。Kogiso回顾了日本肝硬化住院患者接受托伐普坦口服95例，比较一周后患者血钠＜135和≥135 mEq/L的实验室数据和生存率，发现血钠在136（121～145）mEq/L范围内，42.1%的患者血钠水平＜135 mEq/L。初始血钠值＜135 mEq/L的患者，60%在一周后达到正常，且血钠水平正常者生存率显著增高（P＜0.01），说明肝硬化患者血钠水平的纠正与生存率有相关性[21]。Nakai通过观察52例肝硬化外周水肿患者应用托伐普坦7 d内体重下降（≥2 kg）和尿量增加（＞500 ml）来判断治疗效果，发现托伐普坦的整体应答率为55.8%，可快速强效改善水潴留，基线血清可溶性CD14（sCD14）和CRP水平是预测托伐普坦应答的有效因素[22]。同时日本针对肝硬化腹水的一项两中心、随机、开放的前瞻性研究中，通过对比单纯应用呋塞米和托伐普坦加呋塞米治疗发现，联合用药组末次服药后体重平均下降3.21～3.17 kg（P＜0.0001），发现与传统利尿剂相比，托伐普坦联合常规利尿剂治疗肝硬化腹水效果更佳[23]。

3.2 托伐普坦在常染色体显性多囊性肾病（ADPKD）的研究进展日本的TEMPO扩展实验为一项关于ADPKD患者长期使用托伐普坦安全性的临床研究，发现134/135（＞99%）的患者最频繁的不良反应是口渴（77.0%），尿频（57.0%），多尿（37.8%）和高尿酸血症（14.8%），另外本实验未报告任何非预期的不良反应。但2011年美国食品药物管理局（FDA）就针对托伐普坦导致肝损伤、ADPKD患者使用托伐普坦的有效性、安全性和治疗结果等问题发出警告[24]。这一警告基于一项关于ADPKD患者参与的为期3年的临床试验，有专家发现3例患者发生的可逆性黄疸和转氨酶升高与托伐普坦应用有关。此外托伐普坦组有4.4%（42/958）的ADPKD患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高至超过正常。因此在2013年FDA宣布：“如果患者出现肝损伤的迹象，应停止使用托伐普坦。托伐普坦的连续使用不能超过30 d，并不能再用于肝硬化在内的肝病患者”。因此，针对于托伐普坦治疗ADPKD是否安全，还需临床进一步证实。

4 问题与展望

托伐普坦作为新上市的一款口服精氨酸加压素V2受体拮抗剂，为心衰伴水液潴留患者带来新的希望，尤其是为长期应用利尿剂后出现的利尿剂抵抗，以及肾功能不全、低蛋白血症时利尿剂效果不明显的患者带来新的治疗方法。托伐普坦与传统利尿剂相比，仅作用于水通道蛋白，不激活RASS系统，避免了袢利尿剂常见的电解质紊乱、肾功能损害等不良反应。

老年急性失代偿心力衰竭患者早期加用托伐普坦较呋塞米增量能保护肾功能，可减少肾功能恶化的发生率，对肌酐尿素氮影响较小，对血压影响小。且并非局限于心力衰竭伴低钠血症患者，在心竭早期，或限液治疗不佳时建议应用，缩短住院时间。

应用托伐普坦最常见的不良反应为口干、口渴，可出现自由水快速清除所引起的高钠血症及肝损伤，在应用托伐普坦利水作用显著的患者需警惕出现高钠血症，建议3 d内复查血钠氯水平；若应用中怀疑出现肝损伤，建议停药观察，若确诊为托伐普坦引起肝损伤，立即停药。

总之，虽然托伐普坦在肾功能不全、高容量性低钠血症及肝硬化腹水伴低钠血症方面有一定的利水优势，但仅局限于日本方面的研究，指南推荐级别不高，因此合理应用托伐普坦更需要临床医生的临床体会，以及其大规模，多中心的临床观察。