卷曲霉素致重度低镁综合征一例

胡卫华 刘玉琴 金龙

卷曲霉素是治疗耐多药结核病的核心药物之一，电解质紊乱是其比较常见的不良反应，其中低钾血症最为多见[1]。有关卷曲霉素导致低钾血症的报道较多，导致低镁血症则罕有报道，而与卷曲霉素相关的重度低镁综合征则未见报道。黑龙江省传染病防治院于2017年8月24日收治了1例耐多药肺结核患者，在应用含卷曲霉素方案治疗后发生了重度低血镁、低血钾和低血钙，进而引发低镁综合征。笔者对患者治疗的全过程进行总结分析，以期引起临床医生对与卷曲霉素相关的低镁综合征的重视。

临床资料

患者，女，28岁，因咳嗽、咳痰、发热1个月，于2017年8月 24日收治于黑龙江省传染病防治院。在入院前1个月自觉“感冒”，出现咳嗽，咳黄白黏痰，伴发热(体温38.2 ℃)，于当地医院就诊，确诊为肺结核(复治)，给予异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺进行抗结核治疗，同时加用左氧氟沙星及头孢哌酮(用法、剂量不详)，因服药后时有恶心、呕吐等胃肠道反应，故未规律服药。治疗1个月后，病情无明显好转，同时出现食欲下降、体质量减轻，故转入黑龙江省传染病防治院进行治疗。

既往史：患者于2012年因咳嗽、咳痰、发热在当地医院确诊为肺结核，给予异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺治疗6个月后自行停药(剂量不详)。否认精神病及癫痫病史，无药物及食物过敏史，无特殊疾病家族史。

入黑龙江省传染病防治院后进行体格检查：体温37.5 ℃，呼吸频率21次/min，脉搏112次/min，血压98/54 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；神志清醒，体型消瘦，胃纳差，二便无异常，体质量38 kg；扶入病房，查体合作，对答切题，头颅、五官无畸形，双侧瞳孔等大等圆，对光反射敏感，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未触及肿大；颈软无抵抗，气管居中，甲状腺未见异常；右肺呼吸音粗糙，左肺呼吸音降低，未闻及干湿性啰音，心率112次/min，心律齐，各瓣膜区听诊未闻及病理性杂音；腹部平软，肝、脾肋缘下未触及，全腹无压痛和反跳痛，移动性浊音阴性，肠鸣音减弱；四肢肌力减弱，病理征阴性；血常规、肝肾功能未见异常，总蛋白58.8 g/L(参考值：60～83 g/L)，白蛋白31.9 g/L(参考值：35～50 g/L)；痰涂片抗酸染色检测结果为“++++”；结核分枝杆菌耐药基因芯片检测结果显示：对异烟肼、利福平、链霉素及乙胺丁醇耐药[结核分枝杆菌耐药基因芯片检测的仪器：PCR 扩增仪、分子杂交仪及试剂盒，均由亚能生物技术(深圳)有限公司提供]；胸部CT平扫可见纵隔左移，左肺体积缩小，其内可见高密度阴影，伴多个小空洞形成，右肺多发斑点、斑片、条索状影，密度不均。初步诊断：双肺继发性肺结核，左肺空洞，涂阳，复治，耐多药。

随后给予患者抗结核药物治疗。方案为6Cm-Mfx-Pto-Cs-Z/18Mfx-Pto-Cs-Z；Cm：注射用卷曲霉素(0.75 g/次，1次/d)；Mfx：盐酸莫西沙星注射液(0.4 g/次，1次/d)；Pto：丙硫异烟胺肠溶片(0.2 g/次，3次/d)；Cs：环丝氨酸胶囊(250 mg/次，2次/d)；Z：吡嗪酰胺胶囊(0.5 g/次，2次/d)。同时给予胸腺五肽增强免疫力、脂溶性维生素Ⅱ进行营养支持等辅助治疗。2017年10月27日，患者咳嗽症状明显减轻，咳痰及发热症状消失，痰涂片抗酸染色检测结果为“+”，于2017年10月30日出院。出院后继续采用原方案进行抗结核药物治疗(其中莫西沙星改为口服，0.4 g/次，1次/d)。2017年11月6日，患者开始出现乏力症状，逐渐加重，并出现腹胀、纳差症状，故于2017年11月10日再次入住黑龙江省传染病防治院。根据以往临床经验，考虑为低钾血症可能性大，故紧急检查血电解质，结果显示：血钾2.6 mmol/L(参考值：3.5～5.5 mmol/L)，血钠130 mmol/L(参考值：135～145 mmol/L)，血钙1.55 mmol/L(参考值：2～2.5 mmol/L)(我院实验室血电解质检查项目不包含血镁)。给予停用卷曲霉素，静脉补充10%氯化钾注射液20 ml，口服葡萄糖酸钙口服液(10 ml/次，3次/d)、甲硫氨酸维B1注射液、脂溶性维生素Ⅱ，其他口服抗结核药物用法、剂量维持不变。2017年11月12日突然出现手足搐搦，继而呈角弓反张样抽搐，随即意识不清、昏迷。心电监护仪显示频发室性早搏且逐渐增多，心率200次/min。血生化检查显示：血钾2.4 mmol/L，血钙1.65 mmol/L，血镁0.20 mmol/L(参考值：0.6～1.2 mmol/L)，白蛋白26.9 g/L，血尿素氮3.32 mmol/L(参考值：2.5～6.4 mmol/L)，血肌酐54 μmol/L(参考值：53～110 μmol/L)，立即转至ICU抢救。2017年11月14日血钾恢复至3.8 mmol/L，血镁恢复至0.36 mmol/L，转回普通病房继续应用硫酸镁注射液、门冬氨酸钾镁注射液进行补钾、补镁治疗，并进行抗结核药物治疗[将原方案中Cm更改为Am(阿米卡星注射液，0.4 g/次，1次/d)，其余药物不变]。2018年3月6日复查：治疗过程顺利，未再发生严重药物不良反应，胸部CT平扫未见空洞影，痰结核分枝杆菌涂片阴性，给予停止阿米卡星注射液治疗，其余药物维持不变，继续进行巩固治疗。4月9日对患者进行电话随访，患者无不适主诉，继续进行服药治疗。

讨 论

卷曲霉素属多肽类药物，其化学结构虽不同于氨基糖苷类药物，但抗菌机制类似，对结核分枝杆菌具有杀菌作用，作用机制与抑制结核分枝杆菌蛋白质合成有关，是治疗复治、耐药结核病的有效药物之一[2-3]。《耐药结核病化学治疗指南(2015)》[4]将卷曲霉素列为治疗耐药结核病的核心药物并推荐优先选择。

随着卷曲霉素的应用，其不良反应也受到临床的关注并多有报道[1, 5]，其常见的不良反应有低血钾、低血钙、低血镁、肾功能损伤、第八对颅神经损伤和局部皮肤硬结等，其中低钾血症较为多见。虽然低血钾在卷曲霉素的药物不良反应中常被提及，但笔者查阅国内外文献发现因卷曲霉素导致低镁血症却罕有报道。这可能是因为临床医生的惯性思维，在涉及卷曲霉素的不良反应时首先想到低血钾，而低血镁则往往被忽视，加之低血镁的临床表现缺乏特异性，常被潜在疾病或药物的其他不良反应所掩盖[6]。

一直以来，人们对低血镁的危害重视不够，对低血镁的患者常伴有其他电解质紊乱更易疏忽。镁离子是人体内最重要的离子之一，在细胞内液阳离子的含量中仅次于钾离子而居第2位，但在细胞外液中的浓度非常低。一般认为血镁<0.75 mmol/L可考虑为低镁血症[7]。当血镁<0.6 mmol/L时，患者常发生性格改变、肌无力、震颤和吞咽困难等症状；血镁<0.4 mmol/L时则引起精神错乱和迟钝[6]。但临床上血镁降低的患者常伴有其他电解质紊乱，尤其是低血钾和低血钙，而单纯低镁血症很少见，因此将低血镁并发多种电解质紊乱所致的临床表现称为“低镁综合征”[8]。低镁综合征已早有报道并多见于外科疾病[9]。有学者认为长期使用庆大霉素、紫霉素、卷曲霉素等抗生素的患者有发生药原性低镁综合征的可能[10]，但笔者查阅国内外文献并未发现卷曲霉素导致低镁综合征的报道。

本例患者在应用卷曲霉素2个月后出现乏力、腹胀、纳差症状，入院时仅做了血电解质检查(不包含血镁检测)，因而忽视了低镁血症的可能。虽然给予补充氯化钾、葡萄糖酸钙以纠正低血钾、低血钙，但病情仍然恶化，出现手足搐搦、角弓反张样抽搐，意识不清、昏迷，心律失常，血镁低至0.20 mmol/L，伴重度低钾、低钙的重度低镁综合征样表现。分析其原因可能是：首先，该例患者病史长、病情重，身体状况一直较差，口服抗结核药物后常出现恶心、呕吐等胃肠道反应，这是发生电解质紊乱的基础；其次，在应用卷曲霉素治疗时，因卷曲霉素可能诱导继发性醛固酮增多症[11]，导致镁离子从尿液中流失，还可能作用于近端肾小管使镁离子的转运被抑制，使得镁离子经肾脏流失[9]。镁离子是细胞膜上钠钾ATP酶的激活因子，细胞内镁离子缺乏可致该酶失活，促使钠离子和钾离子在细胞膜上主动转运的钠泵作用降低，使细胞内钾离子外逸而丢失并造成胞内低钾。低镁血症可诱发低钙血症，部分原因是低镁对甲状旁腺激素的抑制作用[11]，甲状旁腺激素分泌减少，血磷增加，使血钙降低。理论上，钙离子、镁离子重吸收又呈竞争性关系，钙离子重吸收增加时，镁离子重吸收会减少，而本例患者在二次入院时为低血钙，虽然给予葡萄糖酸钙口服液，但没有资料显示葡萄糖酸钙口服液会加重低镁血症，故本例患者的病情加重应与补钙可能加重了患者的低镁血症无关。

本例患者提示我们，在应用卷曲霉素治疗耐药结核病时，除了要重视低钾血症等常见的不良反应，也一定要重视发生低镁血症的可能，尤其是患者状态较差，有诱发电解质紊乱的其他因素时更应该高度重视，给予定期监测，必要时可及早给予预防性镁剂，以避免低血镁，甚至发生重度低镁综合征而危及患者生命。

[1] 潘洪秋,许卫国,陈永忠,等.连续使用卷曲霉素6个月治疗耐多药肺结核不良反应分析.天津医药,2011, 39 (11): 1069-1070.

[2] 陈恩泰，苏丽芳，李进升. 司帕沙星及卷曲霉素方案治疗耐多药肺结核近期疗效观察. 结核病与肺部健康杂志，2013, 2(2): 109-111.

[3] 王连胜.卷曲霉素治疗耐多药肺结核的疗效分析.中外医疗,2013,32(17):104-105.

[4] 中国防痨协会. 耐药结核病化学治疗指南(2015). 中国防痨杂志, 2015,37(5): 421-469.

[5] 王真茹.连续使用卷曲霉素6个月治疗耐多药肺结核不良反应分析.中国实用医药, 2016,11(5):152-153.

[6] 徐亮.药物引起的低镁血症.国外医学药学分册, 2006, 33(5): 374-376.

[7] 李春昌.低镁血症的临床表现.中国社区医师, 2012，28(42): 3.

[8] 王麟士.低血镁综合征.河北医学院学报,1983,4(1): 61-64.

[9] 张新江,姜战武.胆道术后低镁综合征35例临床分析.中国综合临床, 2000,16(2):116.

[10] 边清国. 警惕药源性低镁综合征. 中国医院药学杂志,1988, 8(3): 17-19.

[11] Varma T, Saini A, Panchani R, et al. Two unusual cases of severe recalcitrant hypocalcemia due to aminoglycoside-induced hypomagnesemia. Indian J Endocrinol Metab, 2013, 17 Suppl 1: S206-208.