关于新药DPP-4抑制剂市场表现及国内企业该药研发立项的思考建议

刘健惠

摘 要 近年来随着新型降糖药的出现，糖尿病药物市场呈现快速增长趋势，目前仅次于肿瘤用药，居全球药品销售排行第二位。DPP-4抑制剂作为一种治疗糖尿病的较新型药物，目前主要用于2型糖尿病的治疗。该类产品凭借其耐受性及安全性较好、低血糖发生率低、可口服等优势，在国内外临床指南中逐步得到充分认可，治疗地位不断提升，逐渐成为降糖药物市场的主力之一。因此，DPP-4抑制剂国内市场方兴未艾，其进医保后将释放更大市场空间，也是各大国内药企研发抢仿的热点所在。本文建议国内企业在研发立项DPP-4抑制剂这类新药时，不应盲目跟从热点，还需关注其临床需求、新药安全性评价、剂型优化选择并结合企业自身情况等进行综合评估。

关键词 DPP-4抑制剂 2型糖尿病 市场情况

中图分类号：R977.15； R713.52 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2017）23-0076-04

Suggestions on market performance of new drug DPP-4 inhibitor and domestic enterprises R&D project

LIU Jianhui*

（Department of Marketing， Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 200041， China）

ABSTRACT With the emergence of some new antidiabetic drugs， their market has shown a trend of rapid growth in recent years and has now become the second largest in the world. DPP-4 inhibitor as a new type of antidiabetic drug is mainly used for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Because of its advantages of good tolerability and safety， low incidence of hypoglycemia and oral administration， it has been gradually recognized in clinical guidelines both at home and abroad and become one of the main hypoglycemic drugs， and meanwhile its treatment status has also been continuously improved. However， we considered that domestic enterprises should not blindly follow the hot spots in the research and development of this new DPP-4 inhibitor， and great attention should be also paid to their clinical needs， safety evaluation of new drugs， optimization of dosage forms so that enterprises can comprehensively evaluate such R&D project based on the enterprises own situation.

KEY WORDS DPP-4 inhibitor； type 2 diabetes； market condition

糖尿病已成為全球最严重的公共卫生问题之一，2015年国际糖尿病联盟公布的数据显示，全球成年糖尿病患者人数已达4.15亿，其中亚洲地区的糖尿病患者占全球患者的60%以上[1]。中国糖尿病患者位居世界首位，患者人数约1.1亿[2]。我国糖尿病药的用药群体量大，逐渐呈现年轻化趋势。近年来随着新型降糖药的出现，糖尿病药物市场呈现快速增长趋势，目前仅次于肿瘤用药，居全球药品销售排行第二位[3]。

DPP-4抑制剂作为一种治疗糖尿病的较新型药物[4]，目前主要用于2型糖尿病的治疗。该类产品凭借其耐受性及安全性较好、低血糖发生率低、可口服等优势，在国内外临床指南中逐步得到充分认可，治疗地位不断提升，逐渐成为降糖药物市场的主力之一[5]。因此，DPP-4抑制剂国内市场方兴未艾，其进医保后将释放更大市场空间，也是各大药企研发抢仿的热点所在。

1 DPP-4抑制剂国内获批上市情况

目前，国内已有9个DPP-4抑制剂产品上市（表1）。其中，单方有5个，分别是西格列汀片（商品名：捷诺维）、沙格列汀片（商品名：安立泽）、维格列汀片（商品名：佳维乐）、利格列汀片（商品名：欧唐宁）、阿格列汀片（商品名：尼欣那）；复方有4个，分别是西格列汀二甲双胍片（商品名：捷诺达）、维格列汀二甲双胍片（商品名：宜合瑞）、利格列汀二甲双胍片（商品名：欧双宁）、沙格列汀二甲双胍缓释片（商品名：安立格）。上述9个产品都是跨国企业的进口产品，国内企业尚未有产品进入该市场。

2 DPP-4抑制剂市场表现

从市场表现来看，国内 DPP-4 抑制剂市场目前尚处于导入期，增长迅速。在国内四大终端（中国城市公立、城市社区、县级公立、乡镇卫生）口服降糖药市场中，排名前20位的降糖药中，有4个是DPP-4抑制剂，近几年均实现较快速的增长（表2）。排名第一的是默沙东的西格列汀，其次是沙格列汀，诺华的维格列汀排名第三，第四是较晚上市的利格列汀。

另据国内样本医院数据统计，2016年重点城市样本医院DPP-4抑制剂销售额为1.7亿元。其中西格列汀销售额6 161万元、沙格列汀销售额4 598万元、维格列汀销售额2 798万元、利格列汀销售额1 149万元、阿格列汀销售额438万元；西格列汀/二甲双胍销售额1 355万元、二甲双胍/维格列汀销售额35万元。排名前三位产品西格列汀、沙格列汀、维格列汀较同期增长率分别为20.9%、19.8%和16.6%。值得注意的是，西格列汀/二甲双胍较同期增长率为214.6%。西格列汀、沙格列汀在DPP-4抑制剂市场中占据了较大的份额，其他产品较同期也都保持较高的增长速度。

3 DPP-4抑制剂的新医保准入

在2017年3月21日人社部公布的2017年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》中，备受瞩目的DPP-4抑制剂有5个产品进入新版医保目录，分别是西格列汀、阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、维格列汀口服常释剂型，医保类别为乙类，限二线用药（表3）。

借鉴历年进入医保后产品不断增量的经验，DPP-4抑制剂进入国家医保目录后将会推动药物市场的加速上量，未来将为临床医生提供更多选择，惠及更多2型糖尿病患者。随着新医保准入将助力市场持续上量，国内新型糖尿病药物的不断增加，将进一步加速糖尿病治疗市场格局重新洗牌。

4 国内企业DPP-4抑制剂研发立项的评估建议

DPP-4抑制剂正成为国内众多企业研发抢仿的热门品类。糖尿病市场已经成为全球药物市场的必争之地，国内企业在糖尿病药物研发方面不断掀起抢仿热潮。随着临床应用的推进，DPP-4抑制剂已成为众多企业争夺的热门品类。截至目前国内已有近百家企业提出DPP-4抑制剂的注册申请，DPP-4抑制剂这类新型口服降糖药正在市场上悄然崛起。尽管DPP-4抑制剂市场优势已较为明显，但要想成为糖尿病市场的主流产品，仍有待市场的进一步锤炼和检验。以维格列汀为例，单方制剂国内除原研厂家诺华外，就有近20个厂家提交注册申请（有的已申报生产）；复方制剂有两家申报临床。

但是，企业在研发立项DPP-4抑制剂这类新药时，还需关注其临床需求、新药安全性评价、剂型优化选择等方面，分述如下：

1） 从最新指南推荐（美国糖尿病协会ADA 2017年最新临床证据对糖尿病诊疗标准）和临床治疗路径选择（美国糖尿病协会ADA 2017指南关于2型糖尿病降糖药的选择路径）来看，2型糖尿病初始治疗中，首选二甲双胍，其用于2型糖尿病的治疗安全、有效、廉价并可降低心血管事件和死亡的风险，是临床一线选择[6]。而DPP-4抑制剂，目前和除二甲双胍外的其他类非胰岛素降糖药一样，均属于二线选择，临床上多需和二甲双胍联合用药；然而二甲双胍复方制剂可选择项更多，不仅仅限于与DPP4抑制剂的组合。越来越多的证据表明，两者联合降糖具有相加甚至协同效应[7]。

2） 从临床治疗需求和未来市场容量角度出发，如想研发与二甲双胍合用的复方制剂，建议最好同时开发该DPP-4抑制剂的单方制剂（可提供更多更自由的“联合用药”选择，且剂量组合较固定复方更灵活）。这样有利于未来新品上市后形成更有效的系列产品组合，更快占领目标终端市场，可适用于更广泛的（不同类别）的患者人群。

3） 降糖治疗的目标不仅仅是单纯控制血糖，更重要的是减少糖尿病并发症（特别是心血管事件）、降低死亡风险，从而改善患者的远期预后。这也是目前临床关注及用药选择的重点所在。 因此多种不同机制新型降糖药物的比较来看，仅就当前临床所关注的心血管获益和安全性来评价，DPP-4抑制剂未显示出明显优势，需持续关注与同类药品间的比较。值得注意的是，2016年4月FDA针对沙格列汀和阿格列汀这两种DPP-4抑制剂发布了新的安全警告信息。FDA警告：含有沙格列汀和阿格列汀的口服降糖药可能会增加2型糖尿病患者的心衰风险，尤其是那些具有心脏病和肾脏疾病病史的2型糖尿病患者。

4） 在众多国内仿制药厂家（尤其是很多已有糖尿病用药产品储備及临床基础的内资企业）一轰而上，展开激烈的“同质化”竞争的情况下，有研发立项该产品想法的企业，应在企业内部各部门之间，能够统筹协调、全力以赴，以确保该类单方新品及复方制剂在国内成功做到和时间赛跑，“首仿”抢先上市；否则，如失去“首仿药”可享有的较高或优先定价权等先发优势。

综上所述，由于二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂及其复方制剂，目前仅为“2型糖尿病成人患者”的二线用药（可辅助饮食节制和体育锻炼，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制）[8]，而非临床2型糖尿病治疗的一线用药。因此，尽管该品类药物的作用机制较新，为糖尿病治疗领域研究的热点，目前所显示临床效果较好（主要是降低糖化血蛋白水平等），刚上市产品也显示出了较高的成长性，但与之相应的是，未来面向专家、医生的专业性学术推广等市场教育的要求较高，需开展的一系列上市后各项临床研究的持续投入，积累一定的循证医学证据。新产品的医生处方习惯的养成和最终能否形成一定市场规模和影响，均需培育的周期，而人们对新品种在安全性方面的一些顾虑（如可能导致胰腺炎等潜在的风险较高、心血管获益等）[9]，这些都将给该类产品的研发和上市之路，增加相当大程度的不确定性。鉴于此，企业的新产品研发立项的依据或目的，并不能单纯从技术实现的角度，为了新品而新品，不能盲目追逐热点，毕竟一个产品是否有持久的竞争实力，是否能真正在市场上站稳脚跟，最终还是要看它自身在某一治疗领域内是否能更好地满足临床需求，与其他竞品比较，是否能提供更高的临床价值，这才是它的优势和潜力所在。

参考文献

[1] 杨文英. 探索亚洲特色的2型糖尿病管理方案[J]. 中国内分泌代谢杂志， 2017， 33（9）： 803.

[2] Yang W， Lu J， Weng J， et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med， 2010， 362（12）： 1090-1101.

[3] 魏曉， 欧三桃. 综合防治，延缓进展——2014年版《中国糖尿病肾病防治专家共识》解读[J].实用医学杂志， 2016， 32（1）： 1-3.

[4] Scheen AJ. A review of gliptins in 2011[J]. Expert Opin Pharmacother， 2012， 13（1）： 81-99.

[5] 王晓晶， 肖新华. DPP-4抑制剂与二甲双胍固定剂量复合剂的疗效综合评价[J]. 药品评价， 2016， 13（7）： 18-19.

[6] Inzucchi SE， Bergenstal RM， Buse JB， et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes： a patient-centered approach： position statement of the American Diabetes Association（ADA） and the European Association for the Study of Diabetes （EASD）[J]. Diabetes Care， 2012， 35（6）： 1364-1379.

[7] Liu Y， Hong T. Combination therapy of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and metformin in type 2 diabetes： rationale and evidence [J]. Diabetes Obes Metab， 2014， 16（2）： 111-117.

[8] 盖克克， 段蓉， 李正翔. 二肽基肽酶-4抑制剂临床应用研究进展[J]. 中国医院药学杂志， 2016， 36（17）： 1529-1534.

[9] 高蕾莉. DPP-4抑制剂用于2型糖尿病患者的心血管安全性评价[J]. 药品评价， 2016， 18（5）： 46-52.