髓样细胞触发受体－1与呼吸系统疾病的研究进展

杨雪 万方 罗浩 程义局 杜娟

作者单位：550004 贵州贵阳，贵州医科大学

髓样细胞触发受体-1（TREM-1）是在脓毒血症中发现的免疫球蛋白超家族中的受体成员。不同组织细胞TREM表达程度也不同，目前TREM主要有 TREM-1、TREM-2、TREM-3、髓样细胞触发受体转录因子1（TLT-1）、髓样细胞触发受体转录因子2（TLT-2）几种亚型，每种亚型都起着独特的病理生理作用，同一种细胞可表达多种TREM，其中TREM-1主要为炎症相关疾病研究的热点。TREM-1表达于中性粒细胞和单核细胞，在炎症激活和发展中起着重要的作用，其配体及信号转导途径不是众所周知。TREM-1作为炎性生物学标志物在脓毒血症、消化性溃疡、急性心肌梗死、炎症性肠病等方面研究广泛。现就TREM-1的特征及其与呼吸系统疾病的关系综述如下。

1 TREM-1的结构

TREM-1是在2000年由Bouchon等发现的一类主要由髓样细胞表达的跨膜免疫球蛋白（Ig）超家族受体，其位于人类第6号染色体上，主要表达于中性粒细胞和单核细胞中，其激活引起一系列细胞内变化有助于放大炎症，包括钙动员和酪氨酸磷酸化[1]。TREM-1是一种由Ig样结构域组成的单通道30-kDa糖蛋白受体，具有194个氨基酸的胞外域，29个氨基酸的跨膜区和缺乏已知信号基序的5-氨基酸短的细胞质尾，与12-kDa的适配器分子DNAX激活蛋白（DAP12）相关联[2]。TREM-1在人体中表现为两种形式∶一种是作为膜受体TREM-1，与适配器DAP12相关联；另一种是可在血液中检测到的可溶性受体 sTREM-1,其与TREM-1竞争内源性配体，起到下调TREM-1途径和减弱炎症的作用。确认TREM-1的结构可能有助于寻找未知的细胞外配体并促进治疗试剂的开发。

2 TREM-1的生物表达及信号转导

TREM-1主要通过DAP12信号通路调节炎症反应，TREM-1/DAP12途径可通过识别外源性病原体诱导可溶性细胞裂解物来激活[2]。有研究表明[3]TREM-1对胞外细菌（如铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌）有上调作用，通过阻断TREM -1可保护小鼠免受脂多糖（LPS）诱导的脓毒性休克。TREM-1通过LPS刺激中性粒细胞和单核细胞产生，然后在粒细胞、树突状细胞（DC）和自然杀伤细胞（NK）上高表达，在T细胞和B细胞上低表达[4]。除入侵病原体，细胞表面的内源性配体也可被TREM-1识别。

尽管TREM-1的天然配体分子结构以及它们之间的相互作用尚不清楚。Haselmayer等[5]指出TREM-1的天然配体位于血小板表面，考虑到血小板和免疫细胞之间相互作用对脓毒症发展的影响[6]，进一步鉴定血小板中TREM-1活化的配体。肌动蛋白作为血小板上的TREM-1相互作用蛋白，其能以TREM-1依赖的方式激活炎症反应[7]。即使在静止状态下也可以检测到肌动蛋白在血小板表面上的分布[8]。因此，血小板确实为TREM-1激活信号传导提供了表面肌动蛋白。此外，中性粒细胞的肽聚糖识别蛋白1（PGLYRP1）也被认为是TREM-1的功能有效配体[9]，也参与炎症反应。然而，肌动蛋白是细胞蛋白，可以在炎症中通过细胞释放出来，PGLYRP1可以形成同型二聚体的抗微生物活性，诱导其对感染的反应。

DAP12是目前公认的TREM-1信号通路，其含有一种免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）域，其作为激酶对接位点，允许细胞内信号转导。当DAP12及其受体形成复合物时，ITAM被磷酸化，信号通路从此被激活[10]。然后，受体复合物导致中性粒细胞脱颗粒并释放IL-8、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和TNF-α，从而引发和放大炎症反应[1]。Carrasco等[11]研究表明TREM-1被多聚化激活，释放细胞内Ca2+，活性氧物质和细胞因子产生的水平与TREM-1聚集的程度相关，中性粒细胞和单核细胞是TREM-1激活所必需的机制。因此，TREM-1通过信号通路（DAP12）触发促炎症介质的分泌，并对炎症反应起放大作用。

3 TREM-1与呼吸系统疾病

TREM-1作为一个新的炎性生物学标志物，近年来有大量学者研究表明TREM-1与呼吸系统疾病有着密切的联系，主要应用于呼吸系统疾病的诊断及病情判定。

3.1 TREM-1与肺炎 肺炎是指肺泡、远端气道和肺间质的感染性炎症。临床上通常以发热、胸痛、呼吸困难、咳嗽和咳痰特征诊断肺炎，结合血常规提示白细胞异常以及X线胸片检查可见肺内炎症浸润。但是肺炎的早期诊断仍具有挑战性，特别是在明确病因方面，因为微生物病原学的检查往往是阴性的，这可能使确诊时间延迟24～48h。目前，临床医生需要新的方法来帮助其做出快速准确的诊断，从而减少耐药菌、二次感染的发生。因此，感染的早期诊断相当重要。

许多研究发现sTREM-1在社区获得性肺炎（CAP）患者中升高。痰液中sTREM-1的浓度可预测CAP患者疾病的严重程度[12]。Porfyridis等[13]发现sTREM-1在细菌性社区获得性肺炎中高于非细菌性肺部疾病。然而，临床对于呼吸机相关性肺炎（VAP）的诊断过于敏感，特异性低，导致了不必要的抗生素使用[14]。在早期研究中，Gibot等[15]证实了支气管肺泡灌洗液（BALF）中sTREM-1的高特异性和敏感性，可用于预测VAP。国内研究表明当BALF中的 sTREM-1定量培养菌落数＞104cfu时可诊断为VAP，sTREM-1对鉴别是否患有VAP具有良好的诊断价值[16]。发生感染时sTREM-1会分泌或脱落，可以在体液中测量，在非微生物炎症患者中几乎无法检测到。因此，对于肺炎患者来说，检测BALF中sTREM-1的浓度比检测血清中sTREM-1的浓度更好，特异性更高。

3.2 TREM-1与胸腔积液 胸腔积液病因治疗尤为重要。目前仍以Light标准作为诊断胸腔积液的金标准，它可以区分渗出液和漏出液，但无法确定病因学。尽管许多医学检查可以帮助确定胸腔积液病因，但仍然具有挑战性。临床上迫切需要一种诊断胸腔积液的新型特异性生物标志物。

通过对74例不同病因的胸腔积液患者研究发现sTREM-1水平在类肺炎胸腔积液中明显高于结核性胸膜炎[17]。Huang等[18]研究证明细菌性胸腔积液中sTREM-1浓度高于其他病因学渗出物，sTREM-1临界值为768.1ng/L时灵敏度为86%，特异性为93%。Bishara等[19]研究同样证明胸腔积液中的sTREM-1可能有助于区分细菌性和非细菌性胸腔积液。在细菌性胸腔积液中，脓胸的sTREM-1水平高于肺泡旁胸腔积液[20]。此外，Determann等[21]研究证明与过去公认的指标C-反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）相比，sTREM-1在检测感染方面更具优势。通过使用TREM-1抑制剂可以调节TREM-1途径，从而减轻大鼠脓胸胸膜的感染程度和全身炎症反应[22]。因此，sTREM-1已被证明是胸腔积液病因学鉴别诊断的生物学标志物，可以帮助临床医生早期诊断脓胸并指导抗生素的应用。

3.3 TREM-1与慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）简称慢阻肺，是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，由多种炎症细胞、炎症介质参与的慢性肺损伤。慢阻肺分为急性加重期（AECOPD）和稳定期（SCOPD），是一种常见的慢性气道炎症疾病，预计2020年将成为全球第三大死亡疾病，正确评估慢阻肺病情对指导治疗、降低死亡率、预防并发症有重大意义。

某些过敏原、污染物甚至是冷空气刺激均能诱导AECOPD 的发生，但是感染被认为是慢阻肺急性加重的重要因素。Murphy等[23]通过对AECOPD的病因及诱因研究分析认为细菌感染占50%，病毒感染约占30%，其他非感染因素约占20%，这一比例也得到广泛认同。早期的研究发现sTREM-1在慢阻肺患者血清中升高[24]。卢惠伦等[25]研究表明慢阻肺急性加重期患者血清 sTREM-1升高，认为与呼吸道细菌感染有关。Radsak等[26]研究发现慢阻肺患者中sTREM-1水平明显高于健康对照组，并且血浆sTREM-1水平与肺的受损程度呈负相关。sTREM-1 是一种新的COPD 血清生物标志物，可能成为及早诊断和治疗COPD 的一种有效的辅助工具。

3.4 TREM-1与其他疾病 Feng等[27]研究发现肺结核患者血清中sTREM-1与胸片影像学征象和痰中细菌数量有关，可以反映患者病情的严重程度和治疗结果。Zhao等[28]通过研究发现IgA肾病患者的循环IgA1免疫复合物（cIgA1）可显著上调系膜细胞中TREM-1的表达，诱导IgA肾病中的炎性肾损伤。sTREM-1比传统指标（如CRP、PCT）更敏感、更特异，是靶向治疗和早期诊断的有效生物标志物[29]。尽管有这些研究表明TREM-1对感染的作用，但是TREM-1对控制微生物感染的结论仍有争议。TREM-1对中性粒细胞浸润、促炎性细胞因子的诱导及疾病的严重程度均有促进作用，但在利什曼原虫、流感病毒或嗜肺军团菌感染中均不能明显影响病原菌清除[30]。因此，TREM-1介导的免疫应答对感染的作用非常复杂。

4 总结

各种感染性疾病是威胁人类健康的主要杀手，呼吸系统感染是常见的感染性疾病，感染是呼吸系统疾病中常见病因，且呼吸系统感染性疾病在世界范围内其发病率及严重程度有增无减。TREM-1是近年来发现的炎症因子，其为炎症反应的重要组分，并与TLRs相互作用以扩增炎症反应。目前，TREM-1 的配体分子参与免疫应答的信号转导途径尚未明确，随着人们对sTREM-1认识的不断加深，它可能为呼吸系统疾病的诊疗提供新的思路。