发育早期与儿童超重和肥胖的研究新进展

段洁莹， 于祥远， 张军

目前,全球肥胖患病率呈明显上升趋势，其中婴幼儿和青少年肥胖流行率持续升高。2014年世界卫生组织(WHO)[1]报道,5岁以下的儿童超重或肥胖已超过4 000万。有研究证实5～17岁的儿童青少年中,每10个中就有1个属于超重或肥胖[2]。我国儿童超重或肥胖发生率已增至16%[3]。儿童肥胖问题已成为不容忽视全球性公共卫生问题，引起广泛关注和研究。

超重或肥胖是一种与代谢和营养相关疾病,与多种慢性病或代谢性疾病的发生密切关联。超重或肥胖儿童具有更高的高血压患病风险及血脂异常的风险,而血脂异常的肥胖儿童,其成年期患冠心病、脑血管疾病以及糖尿病的风险明显增高[4]。且有研究表明肥胖儿童存在高胰岛素血症、葡萄糖耐量试验呈延迟反应及潜在的糖代谢异常，将导致青少年2型糖尿病高发[5]。超重或肥胖也会阻碍少儿心理行为发育，使之产生各种心理障碍，如自卑、抑郁等，导致学习能力低下。报道称20%肥胖的新生儿可发展为肥胖儿童，40%肥胖儿童可发展为肥胖青少年，80%肥胖青少年将成为肥胖的成年人，因此超重或肥胖儿童是成年期超重或肥胖的危险因素[6]。

DoHaD(Developmental Origins of Health and Diseases)“健康与疾病的发育起源学说”，认为发育早期(即胚胎期、胎儿期、婴幼儿期)营养过剩或不良、心理社会应激、药物等环境因素影响，将导致成年后代谢综合征(如肥胖症、2型糖尿病)、心血管疾病(高血压病、冠心病)等的发生率增加。有研究显示，在生命历程中疾病状态与胎儿期及生命最初几年营养状况、分娩方式、出生后喂养方式等息息相关[7]。本文从发育早期导致肥胖的可能影响因素及其机制进行综述。

1 母亲孕期体质量增加

母体给予胎儿生长发育所必要营养及良好的环境,是胎儿的生长发育环节中最重要的部分。Robinson等[8]通过纵向调查美国1979～2010年4～5岁共4 359名儿童研究发现：母亲孕期每增加5 kg或孕期体质量过度增加将导致学龄前儿童超重风险明显增加(调整OR=1.08，95%CI=1.01～1.16；OR=1.29，95%CI=1.06～1.56)。Mourtakos等[9]包含5 125名儿童的队列研究，经多元线性回归分析发现，母亲孕期体质量过度增加分别与希腊人子代出生体质量、2岁、8岁的体质量指数增加有关(b1=0.032，P1=0.063)、(b2=0.472，P2=0.001)和(b3=0.476，P3<0.001)。同时，游诚等[10]通过研究956名儿童发现：母亲孕期体质量增加>15 kg是儿童肥胖的危险因素(P<0.005)。以上研究表明，母亲孕期体质量增加与子代超重或肥胖相关，尤其孕期体质量过度增加其子代超重或肥胖的风险将显著增加。孕期不同时期体质量的变化，反映不同内容的变化。早期体质量的增加,主要反映母亲脂肪的沉积,而中晚期体质量的增加则主要反映母体羊水增加以及子宫、胎儿和胎盘的生长[11]。Karachaliou等[12]通过队列研究，以希腊克里特岛977对母子为研究对象，发现孕中晚期(妊娠14周以后)母亲体质量增加与子代出生体质量增加呈线性相关(β=0.07，95%CI=0.00～0.14)，且产大于胎龄儿的相对危险度增加(RR=1.22，95%CI=1.02～1.45)。孕期体质量增加引起儿童超重和肥胖可能机制包括增加儿童对肥胖易感性的遗传、对胎儿宫内环境的影响以及影响孩子出生后饮食和身体活动环境方面等[8]。其中胎儿宫内环境的影响与“发育的营养过剩假说”[13]基本一致，胎儿营养、生长等都是有母体的能量提供，胎儿代谢以及调节机制也是建立在母亲孕期代谢基础之上，孕期增重代表母亲孕期的营养状态，其构成子宫内环境。母体过多摄入能量如葡萄糖，经过循环通过胎盘路径运输到胎儿体内,高血糖状态刺激胎儿胰岛素过度分泌，改变胎儿胰腺的程序，最终导致食欲调节的改变和限制能量储备的失败，促进脂肪吸收或是形成肥大的脂肪细胞，为儿童期发生肥胖起到非常重要的作用[14]。研究还发现孕期体质量过度增加是剖宫产率、产巨大儿(出生体质量≥4 000 g)的危险因素，且剖宫产、巨大儿都是儿童肥胖危险因素[15]。

2 分娩方式

Mueller等[16]的出生队列，以1 441名波士顿母亲及其儿童为研究对象，结果发现相比阴道分娩，剖宫产的儿童肥胖的发生风险明显增加(调整OR=1.4,95%CI=1.1～1.8)；Yuan等[17]通过前瞻性队列研究，研究后代肥胖与剖宫产的关系，发现剖宫产出生儿童发生肥胖的概率是阴道分娩出生儿童的1.15倍(95%CI=1.06～1.26，P=0.02)；以家庭为单位分析显示，剖宫产的后代比通过阴道分娩的兄弟姐妹发生肥胖的相对危险度高出64%(95%CI=0.08～1.48)。Li等[18]通过Meta分析证实相比阴道分娩，剖宫产后代在婴儿期、儿童期、青少年期、成人后发生超重或肥胖的风险均显著增加(OR=1.33，95%CI=1.19～1.48；OR=1.32，95%CI=1.15～1.51；OR=1.24，95%CI=1.00～1.54；OR=1.50，95%CI=1.02～2.20)。推测其发生机制可能与肠道菌群的构成有关联,胎儿在母体时其肠道是无菌，通过阴道分娩经口将母体内产道菌体接种入自己体内，形成自己初始肠道菌群[19-20]。研究表明经阴道分娩的幼儿初始肠道菌群与肠道相互作用可影响其适应宫外生活保持免疫平衡和在以后的生活中防止疾病的表达，如过敏、自身免疫性疾病、肥胖等[19]。而剖宫产的婴儿缺少此环节，其经口种植为母亲的皮肤菌群和外界环境的细菌群落，这种早期细菌种植的差异可影响免疫系统的发育及肠道菌群组成，对相关疾病产生持久影响[20]。与经阴道分娩相比，剖宫产新生儿肠道双歧杆菌和类杆菌较少，更多的是葡萄球菌、棒状菌等，且菌群的种类少，这种肠道菌群的改变其可增加宿主能量摄入和沉积，其次可以调节宿主自身基因的表达，导致游离脂肪酸和脂肪水平的增加；最后还可将膳食纤维转化为短链脂肪酸，增加肠道激素分泌及肠道通透性，提高脂多糖水平引发肥胖的炎症状态[21]。除此之外，有研究提出剖宫产导致泌乳汁时间延长，婴儿首次摄入母乳延迟，初乳中有着丰富免疫抗体，然而婴儿获得时间推迟，从而首次免疫时间相对较晚，免疫系统紊乱可导致代谢异常，增加肥胖危险[22]。

3 出生体质量

新生儿出生体质量是描述生命早期状况的一个重要指标，对生后生长水平、生长速度以及健康状况有着重要的影响。Tuyet等[23]以559名6～11岁儿童进行病例对照研究，发现相比与出生体质量在2 500～3 500 g新生儿，出生体质量在3 500～4 000 g新生儿或出生体质量超过4 000 g新生儿将导致儿童时期肥胖风险明显增加(b1=0.52，P1=0.035；b2=1.06，P2=0.015)。Yuan等[25]通过横向调查研究中国6个城市16 580名7～17岁青少年儿童发现，极低出生体质量(<1 500 g)是中心性肥胖危险因素(调整OR=2.30，95%CI=1.03～5.14，P<0.05)。上述表明出生体质量与儿童超重或肥胖相关联，尤其极低出生体质量(<1 500 g)或高出生体质量(>4 000 g)与儿童超重或肥胖的风险显著。对于极低出生体重儿，其机制可能与早期快速生长相关,低体重儿出生后几个月存在“追赶生长”，引起产生胰岛素抵抗，降低胰岛素敏感性，不仅促进糖皮质激素分泌，还继发高胰岛素血症[24]。高糖皮质激素激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，促进食物的摄取，从而激活大脑的快感中枢并触发脂肪细胞的大量积累[25]。高胰岛素血症增加机体对高脂、高糖饮食易感性，促进葡萄糖进入细胞内，形成中性脂肪，还抑制脂肪动用，进一步促进脂肪过度储蓄[26]。刘艳等[27]研究发现,巨大儿出生后体格发育明显高于同龄儿童,同时超重、肥胖检出率同样高于同龄儿童。其发生机制可能是与子宫内环境发生变化而导致新生儿体质量增加，并对其内分泌系统进行调节，如胰岛素分泌增加且作用于下丘脑可促进食欲，使得进食增多；并且出生体质量越高,出生时所形成的脂肪细胞越多,成为儿童肥胖的基础[14]。

4 出生后喂养方式

目前，对于母乳喂养是对抗儿童肥胖的保护因素的说法不一。Gibbs等[28]通过纵向调查研究美国8 030名儿童发现，出生后24个月内，主要以配方奶粉喂养的儿童发生肥胖概率是主要以母乳喂养的儿童的2.5倍，而以混合喂养的儿童是母乳喂养的1.8倍。Whaley等[29]研究发现，出生后完全母乳喂养的儿童与出生后只接受配方奶粉喂养的儿童及出生后混合喂养的儿童相比，可降低肥胖的发生风险(OR=0.67，95%CI=0.63～0.73；OR=0.73，95%CI=0.68～0.78)。其发生机制可能与母乳含有丰富生物活性因子(如瘦素、肥胖抑制素以及脂联素生长素等)，有助于后代免疫、内分泌、发育、神经和心理上发展，参与肥胖的发展[30]。瘦素是对抗儿童肥胖的保护因素，可在母乳中分泌合成，尤其在初乳中含量丰富，瘦素基因也在哺乳期妇女的乳腺表达，进入婴儿血液后，通过作用于肥胖抑制素受体，干扰下丘脑对食欲、能量消耗和代谢率的调节，减少摄食，增加能量消耗，抑制脂肪细胞合成[31]。肥胖抑制素同瘦素一样，可以抑制食物的摄入、体质量增加，延迟胃排空和提高胰腺分泌和细胞增殖[32]。其次，母乳中富含丰富的益生菌，可与婴幼儿肠道相互作用，刺激内源性sIgA产生、调节T细胞活化、消炎等，对肠道起到被动保护作用以及刺激宿主防御的主动发展，促进免疫平衡，而且肠道有更高丰富的双歧杆菌和乳酸杆菌[19]。相反，配方奶喂养的婴儿肠道中肠球菌和肠杆菌水平升高。最后，母乳喂养的婴儿更能自我调节饮食或更能满足饱腹感，摄入量其真正的需求量，不受或者较低水平母亲喂养行为的控制[33]。世界卫生组织推荐母乳喂养并建议至少6个月的母乳喂养有助于降低以后生活中肥胖的风险。

5 小结

肥胖的发生率越来越高，因此明确其相关影响因素,制定有效合理的预防和控制措施，可有效预防肥胖的发生,遏制肥胖流行。肥胖通常用遗传和成人生活方式等因素来解释，忽略了发育早期对其影响，通过上述内容可以发现母体孕期的过度增重、剖宫产率的增高、出生体质量的过高或过低、喂养方式的选择不当均可能造成肥胖发生。发育早期有针对性的干预可以减低肥胖的流行，建议母亲孕期自觉控制体质量，保证胎儿良好的发育环境；严格掌握剖宫产指征，倡导自然分娩；优先选择母乳喂养，并维持6个月以上；每个儿童都应建立自己的营养方案和后期的喂养策略，要掌握其生长速率，避免生长过速或迟缓，倡导健康生活方式。逐步形成预防儿童肥胖的有效策略，积极改善儿童的生命质量，保证儿童的健康成长。

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