A型肉毒素治疗原发性头痛研究进展

杨琼 李剑 张洁 邢岩

A型肉毒素(botulinum toxin type A，BTX-A)是一种神经毒素，其可以麻痹肌肉神经而使肌肉痉挛停止。目前BTX-A已得到广泛应用，医疗美容机构用于去除面部尤其是前额皱纹，医疗机构用于治疗肌张力障碍和肢体痉挛状态、眼睑痉挛和斜颈等。 1998年，Binder等[1]发现在使用BTX-A除皱美容的同时，患者的偏头痛得以缓解，从而首次报道了BTX-A用于临床治疗偏头痛的可能。此后，肉毒素治疗头痛成为研究热点，尤其是对于慢性偏头痛。现有研究结果表明，BTX-A一些类型的原发性头痛均具有一定疗效。基于此，本文对BTX-A及其对各种原发性偏头痛，尤其是慢性偏头痛的作用机制及研究现状进行综述。

1 BTX-A制剂

目前常用BTX-A制剂有以下几种：保妥适(Botox®，艾尔建爱尔兰制药有限公司，100U/支)；abobotulinumtoxinA(Dysport®;法国益普生制药有限公司)；incobotulinumtoxinA(Xeomin®，德国梅尔茨制药有限公司)；衡力(卫生部兰州生物制品研究，100 U/支)。我国国内药监局认证的BTX-A制剂为保妥适及衡力。理论上以单位表达的毒素效力应相同，但BTX-A各剂型之间剂量并不能简单对等互换，临床应予注意。目前已进行的各研究所用BTX-A类型亦有所不同。

2 BTX-A预防及治疗原发性头痛的机制

2.1原发性头痛2013年国际头痛协会(IHS)发表的国际头痛新分类简介ICHD-3(β版)〔The International Classification of Headache Disorders，3rd edition(beta version)〕将头痛分为原发性头痛和继发性头痛，原发性头痛又包括偏头痛、紧张型头痛、三叉自主神经头痛(trigeminal autonomic cephalalgias ，TACs)以及其他原发性头痛[2]。原发性头痛的机制尚不明确，可能涉及外周及中枢痛觉感受器敏化，如紧张型头痛与头颈部周围神经过度激活有关，而丛集性头痛和TACs与三叉神经及下丘脑感觉通路兴奋有关，偏头痛病理生理机制更是涉及皮层扩散抑制、三叉神经血管学说等[3-4]。

2.2BTX-A预防及治疗头痛的机制BTX-A预防及治疗头痛的机制目前仍处于广泛研究中。现有研究结果证实：炎性介质通过级联反应促使外周痛觉感受器敏化，继而中枢感受器敏化，导致疼痛发生，BTX-A主要通过干扰炎性介质通路而抑制疼痛。在外周痛觉神经末梢，疼痛刺激时释放降钙素基因相关肽(CGRP)和P物质，继而诱导组胺和细胞因子的释放，从而直接致敏或激活痛觉感受产生疼痛。在动物实验中，BTX-A通过抑制胚胎鼠背神经根神经节Ca2+依赖的P物质及大鼠三叉神经节中K+依赖的CGRP而发挥抑制疼痛的作用[5]。此外，瞬时受体电位通道蛋白V1(transient receptor potential cation channel vanilloid subfamily member 1，TRPV1)为非选择性阳离子通道受体之一，广泛分布于哺乳动物的感觉神经末梢，尤其是C类无髓纤维或及部分少髓鞘的Aδ纤维，TRPV1可以被多种理化因素或神经炎性介质如P物质、前列腺素、脂质过氧化物、ATP、神经生长因子、CGRP等直接或间接激活，参与体内多种病理和生理过程，尤其是疼痛。瞬时受体电位通道蛋白A1(transient receptor potential channel-ankyrin subfamilymember 1，TRPA1)部分共表达于TRPV1，调节神经血管支配的硬脑膜血流和脑血管通透性，其兴奋时形成硬脑膜-TRPA1-神经活性物质正反馈机制，可以加重偏头痛的发作和慢化，而BTX-A可以通过抑制SNARE介导的突触囊泡转运来抑制TRPV1和 TRPA1的表达，进而缓解其疼痛[6]。除作用于外周痛觉相关的血管活性物质及感受器以外，部分体外和体内实验证实BTX-A可能直接抑制中枢痛觉的传导，其机制可能类似于内源性阿片类药物[7]。

3 BTX-A治疗原发性头痛的相关临床试验

3.1紧张型头痛多个小规模的临床研究表明，颞区、头颈部肌肉注射BTX-A可以改善紧张型头痛的严重程度和发作频率。2006年Silberstein等[8]在BTX-A治疗慢性紧张型头痛的多中心研究中发现，300例患者随机接受安慰剂和不同剂量的BTX-A(Botox®；50～150 U)注射，之后于第30、60、90和120天随访。在第60天时患者每月头痛缓解的时间均有较少，但与安慰剂组没有明显区别；在第90天时BTX-A 150 U组较安慰剂组在头痛时间上有明显减少，可能提示BTX-A治疗紧张型头痛需要长时间的疗效观察。Jackson等[9]的荟萃分析共纳入了1996年至2012年3月发表的31篇文献，其中大多数RCT研究未能证实BTX-A在紧张型头痛中具有治疗作用。由上可见，对于BTX-A治疗紧张型头痛尚缺乏足够的临床依据，可进行更多临床观察探讨。

3.2三叉自主神经头痛和三叉神经痛、枕神经痛与紧张型头痛相反的是，多项研究证实BTX-A可有效缓解三叉自主神经性头痛、丛集性头痛、三叉神经痛和枕神经痛，且BTX-A不仅可有效缓解疼痛，也可缓解伴随的抑郁、焦虑、睡眠障碍等，可以提高患者的生活质量[10-11]，但是目前尚均缺乏大规模的RCT研究证据。

3.3发作性偏头痛尽管Silberstein等[12]的研究表明低剂量的BTX-A在减少偏头痛发作的时间及严重性方面优于安慰剂组。一些研究甚至证实在某些难治性偏头痛、偏头痛持续状态的治疗中，即使是单部位注射BTX-A也有疗效。但是，Shuhendler 等[13]对8个大规模RCT研究进行荟萃分析，此8个大规模RCT研究及其荟萃分析均未能证实在发作性偏头痛的治疗中，BTX-A疗效优于安慰剂组。

3.4慢性偏头痛一些发作性偏头痛模式(头痛日<15 d/月)通过 “偏头痛转化”的过程，演变为慢性偏头痛，在发作性偏头痛患者中，每年约有3%～14%的患者会演变为慢性偏头痛。慢性偏头痛影响全世界约2%的人群，导致患者生活质量显著下降，给社会造成巨大经济负担。慢性偏头痛定义为：(1)头痛日>15 d/月，持续至少3个月；(2)患者至少曾有5次发作符合无先兆偏头痛标准；(3)每月头痛出现≥8d，持续至少3个月，头痛符合无先兆偏头痛的疼痛和伴随症状标准；(4)无药物过度使用的情况，也不能归因于其他诱发疾病。

3.4.1慢性偏头痛相关临床试验：评价偏头痛预防治疗的Ⅲ期临床研究PREEMPT(Phase 3 Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy，包括 PREEMPT 1 and 2)于2009年进行，入选对象为1384例慢性偏头痛患者，在24周双盲期内接受2次BTX-A或安慰剂注射，每12周注射1次，记录主要终点(头痛次数、头痛日)和次要终点〔中重度头痛日、头痛的累积时间、头痛影响测试问卷(HIT)26评分〕。PREEMPT 1 在头痛发作次数上并无改善，但头痛日减少，而PREEMPT 2 在头痛发作次数和头痛日均有减少，两者结合分析得出BTA-X优于安慰剂的结论[14-15]。依据上述研究结果，英国和美国FDA分别于2010年7月、2010年10月批准BTX-A用于治疗慢性偏头痛。PREEMPT亚组分析表明，BTA-X不仅对慢性偏头痛有效，而且对慢性偏头痛合并药物过度使用性头痛亦有效[16]。在此基础上，PREEMPT继续进行研究至56周，最后1005例患者接受了5个疗程的治疗，其中513例患者接受了5个疗程的BTX-A注射，492例患者接受了起始的两个疗程的安慰剂及随后的3个疗程的BTX-A注射，前者头痛日减少优于后者，因此认为慢性偏头痛患者应早期应用BTX-A治疗[17]。

CM-PASS研究是迄今为止BTX-A治疗慢性偏头痛安全性的最大型、前瞻性研究，其BTX-A治疗方法基本与PREEMPT研究相同。在长达64周的研究进程中，约25.1%患者出现治疗相关的副作用，最常见者为颈部疼痛(4.4%)、上睑下垂(4.1%)，少见者为偏头痛加重(4.0%)、难治性偏头痛(0.4%)、吞咽困难(0.3%)，而与PREEMPT和COMPEL(The Chronic Migraine OnabotulinuMtoxinA Prolonged Efficacy Open Label Study)研究相同，也仅1例患者出现偏头痛显著加重。上述几项大型的RCT研究均证实了BTX-A在治疗头痛方面的安全性。依据PREEMPT研究，BTX-A推荐剂量为肌肉注射155～195 U，在7个头颈区域的31～39个注射部位，每12周注射1次，每个部位5 U/次。具体操作为：皱眉肌〔10 U(2 部位)〕，降眉间肌〔5 U(1个部位)〕，额肌〔20 U(4个部位)〕，颞肌〔40U(8个部位)或50 U(10个部位)〕，枕肌〔30 U(6个部位)或40 U(8个部位)〕，颈旁肌群〔20 U (4个部位)〕，斜方肌〔30 U(6个部位)或50 U(10个部位)〕，除降眉间肌外，均双侧对称注射。此后几项研究注射方法与PREEMPT研究基本相同。一些小型研究也对BTX-A注射部位及剂量进行了探索，如Ranoux等[18]仅在疼痛点进行注射，注射部位包括皱眉肌、颞肌和斜方肌，注射剂量70～150 U，也使慢性偏头痛患者症状显著缓解，该研究中减少了注射部位，方法更为便捷，但尚需大规模的研究与经典的PREEMPT方法进行比较。目前正在进行的REPOSE(Real-life Patient-reported Outcomes ObServed In Practice Study)研究是惟一一个跨多个国家的研究，偏头痛患者主要来自德国、挪威、西班牙、意大利、瑞典、英国和俄国，其中期分析结果与既往结果研究一致，进一步为BTX-A的临床应用提供依据[19]。

3.4.2药物相互作用：对于顽固性的偏头痛患者，常存在药物过度使用的问题。BTX-A的治疗与其他偏头痛预防药物是否相互作用呢？Muranjan 等[20]在44名顽固性偏头痛患者中进行BTX-A治疗，在不干预患者任何治疗及预防偏头痛药物的使用情况下，每12周治疗1次，在3个疗程后，超过50%的患者临床症状改善，50%～75%的患者自觉减少了药物的应用，这一结论与PREEMPT亚组分析的结论一致。因此，在顽固性偏头痛或药物过度使用性偏头痛患者中，BTX-A均有疗效，并且可能使患者自发减少药物的过度使用。

3.4.3改善偏头痛并发症：在对偏头痛患者的社会学及伴随疾病的研究中，相对于急性发作性偏头痛，慢性偏头痛患者相对收入水平低，职业能力不足，且更易伴有抑郁、疲劳、焦虑、睡眠障碍和慢性疼痛，呼吸系统疾病如支气管炎、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心脏病以及高血压、糖尿病、高脂血症及肥胖的发病率均相对较高[21]。尤其是睡眠障碍方面，两者互为因果，偏头痛通常先于睡眠障碍发作，而睡眠质量差又可诱发偏头痛。失眠为慢性偏头痛患者最常见的睡眠障碍类型，而且发作性睡病、睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征的慢性偏头痛发病率均高于健康人，这提示慢性偏头痛与睡眠障碍存在共病机制。下丘脑及与之联系的脑干区域可能在偏头痛与睡眠障碍的发展中起到一定作用，而某些神经递质如褪黑素、血清素可能也参与了两者的发生。

在COMPEL研究[22]的结论与PREEMPT研究结论相同，BTX-A治疗不仅可显著减少每月头痛日(主要终点)，并在头痛并发症、偏头痛相关残疾、睡眠障碍、疲劳、焦虑方面均有显著改善。在睡眠评估方面一般应用匹茨堡睡眠质量指数 (Pittsburgh Sleep Quality Index)，分别在客观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠药物应用、睡眠障碍影响日间活动方面进行评估，在上述方面应用BTX-A治疗后均有所改善。BTX-A在慢性偏头痛合并其他睡眠障碍类型中的疗效尚有待进一步研究探讨。

综上可见，BTX-A在慢性偏头痛治疗的有效性及安全性已经大量RCT研究证实，而其治疗其他原发性头痛依据尚不充分，在慢性偏头痛的预防及治疗中，早期应用、多点注射和长期治疗可能疗效更佳，且对顽固性偏头痛、药物过度使用性头痛可能有效，预防及治疗机制仍需进一步探索。