核仁小分子RNA宿主基因1在消化系统肿瘤中生物学功能的研究进展

尹裕涵，符　洋

(郑州大学第一附属医院胃肠外科，河南 郑州 450052)

长链非编码RNAs(long non-coding RNAs，lncRNAs)最早于2002年发现于小鼠的全长cDNA文库中，其后科研人员将转录本长度超过200个核苷酸的非编码RNA命名为lncRNA。随着研究的深入，人们发现lncRNA通过影响细胞周期、细胞凋亡与坏死及免疫反应在肿瘤进展过程中扮演重要角色。作为lncRNA成员之一的核仁小分子RNA宿主基因1(small nucleolar RNA host gene 1，SNHG1 )位于11号染色体，全长1 134 bp，由11个外显子组成。近来有研究证实其在常见消化系统肿瘤疾病进展中发挥促进作用。

1　SNHG1与食管癌

食管鳞癌是世界上最主要的食管癌组织学亚型。食管鳞癌还是最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其进展速度快，迅速侵入临近器官。因此，该疾病预后不良，5 a总生存率约为14%[1]。此外，大多数患者在肿瘤晚期阶段才被确诊，错过了最佳的治疗时间，5 a总生存率低于5%[1-4]。虽然在过去的10 a中，食管鳞癌的诊断和治疗方面已经取得了一些进步，但是关于食管鳞癌发生、发展迅速的分子机制还没有研究清楚。

Yan等[5]探讨了SNHG1在食管磷癌进展过程中的作用及其在内源竞争RNA调控通路lncRNA-SNHG1/半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cystatin C, CysC)中的作用。miR-338在食管鳞癌组织中的表达与相邻细胞相比下降了30%。随后，他们将原癌基因CysC作为miR-338的靶基因进行预测和验证。功能缺失实验结果表明，在食管癌细胞中，miR-338抑制了CysC蛋白的表达，促进凋亡蛋白caspase-8或3的表达，抑制食管癌细胞的生长，诱导食管癌细胞凋亡。其中CysC是一种对C型半胱氨酸蛋白酶的紧密结合型抑制剂，调节多种生理和病理过程[6]。半胱氨酸蛋白酶抑制剂的所有成员总共可分成3组，包括细胞内半胱氨酸蛋白酶抑制物A和B(1型)，分泌型半胱氨酸蛋白酶抑制物C、D、E、M、F、G、H、S、SA和SN(2型)，激肽原(3型)[6-8]。在人体内，CysC是最丰富的2型半胱氨酸。CysC被认为可靶向抑制组织蛋白酶，并促进Caspase蛋白家族介导的细胞死亡[9-11]。CysC可作为几种恶性肿瘤的预后标志。例如，血清中的高CysC水平通常与结直肠癌患者的不良预后及黑色素瘤转移癌的发生密切相关[12]。而血清中较低的CysC表达水平通常提示高级别的前列腺癌和胶质瘤，且与乳腺癌的预后不良密切相关[13-14]。此外，SNHG1在食管癌组织中表达显著上调，促进食管癌细胞生长。Yan等[5]还通过生物信息学、荧光素酶报告基因和RNA下拉分析的实验证明，SNHG1可以与miR-338直接结合。SNHG1与miR-338相互作用，缓解了miR-338引起的CST3基因抑制。总之，SNHG1作为一种促癌因子，在食管癌细胞中可以负调节肿瘤抑制因子miR-338，促进食管癌的发生、发展。

2　SNHG1与胃癌

胃癌被认为是世界范围内的一种常见恶性肿瘤，是全世界肿瘤死亡的第3大原因[15]。尽管在胃癌的发病机制和临床研究方面有很多突破，但总体预后仍然很差。最近的研究[16-19]表明，胃癌的发生、发展与影响细胞增殖、分化和转移的异常基因表达有关。Hu等[20]检测了50例胃癌组织中SNHG1的表达，发现其明显高于癌旁组织，并且与肿瘤的TNM分期、淋巴结转移有关。SNHG1表达水平较高的患者生存时间明显低于其表达水平较低的患者。SNHG1的高表达明显加速了胃癌细胞的增殖，并增加了胃癌细胞中DNA甲基转移酶1(DNA methyctransferace 1, DNMT1)的表达。DNMT是表观遗传学中催化并维持DNA甲基化的重要酶家族。哺乳动物中DNMT分为3个家族：DNMT1、DNMT2、DNMT3。DNMT1是DNMT酶家族中最重要也是目前研究最多的一种酶。DNMT1与DNA异常甲基化有关，并且两者与肿瘤的发生、发展也有密切关系。SNHG1在胃癌细胞中通过正调节肿瘤促进因子DNMT1促进胃癌的发生、发展。

3　SNHG1与结直肠癌

结直肠癌是人类第3常见的恶性肿瘤，也是最常见的消化系统恶性肿瘤。由于结直肠癌患者在晚期经常被确诊，而且病情进展迅速，因此结肠直肠癌的5 a相对生存率仍然很低。结直肠癌被认为是一种由许多癌症相关基因的失调所引起的具有明确临床病理特征的异质性疾病。越来越多的证据表明，非编码RNA可能与结直肠癌发病机制有关，为结直肠癌的生物学行为提供了新的认识。Zhu等[21]通过基础研究发现SNHG1的表达水平在结直肠癌组织和结直肠癌细胞系中被上调。高SNHG1表达水平的患者总体生存率较低，疾病无进展生存率也低于SNHG1表达水平低的患者。在多变量分析中，SNHG1表达增加被证明是结直肠癌的一个独立的不利预后指标。体外实验发现SNHG1沉默抑制结直肠癌细胞系的生长和转移，并诱导其凋亡。他们还进一步发现SNHG1可能通过调节β连环蛋白、转录因子4、细胞周期蛋白D1和基质金属蛋白酶9诱发WNT/β-catenin通路的激活。而WNT基因作为一种癌基因，其编码的WNT蛋白可启动细胞内信号转导途径，转导生长刺激信号。在正常生长的成熟机体中，细胞的生长、增殖和分化等具有一定的规律性和有序性。有限生长的细胞在没有WNT信号时，WNT通路呈关闭状态。但当WNT途径激活时，就有可能导致许多细胞出现异常的增殖和分化，导致肿瘤形成。β连环蛋白是第1个被确定的WNT途径成员，是该信号途径中的枢纽，其在许多肿瘤中存在着不同程度的基因突变。Tian等[22]的研究中同样发现了类似的生物学现象，即SNHG1在结直肠癌组织中被上调，SNHG1表达与晚期结直肠癌分期和肿瘤复发相关。研究还发现SNHG1可以通过负调节miR-145来促进细胞增殖，而miR-145是一种众所周知的结直肠癌的抑癌基因。此外，生存分析表明，高表达SNHG1的结直肠癌患者预后较差。这些发现提示SNHG1可能是治疗结直肠癌的潜在靶点。

4　SNHG1与肝癌

原发性肝细胞癌被认为是最常见的恶性肿瘤之一，发病率高，死亡率高。原发性肝细胞癌的诱因包括肝硬化、肝炎病毒感染、肥胖、黄曲霉毒素污染、过量饮酒和环境污染。近年来虽然出现了许多新的治疗方法，包括经皮切除、肝移植和最近批准的索拉非尼，但仍无法治愈原发性肝细胞癌。因此，进一步探索参与原发性肝细胞癌发展的潜在分子机制，以确定治疗原发性肝细胞癌患者的创新靶点是很重要的。Zhang等[23]通过对122例原发性肝细胞癌患者的病理组织及相邻非肿瘤组织数据的收集、对比及分析，发现SNHG1的表达在肿瘤组织中明显上调。并通过体外细胞实验证实，在肝癌细胞系HepG2中，miR-195可作为SNHG1的直接下游靶点。SNHG1可通过抑制miR-195促进肝癌细胞的增殖和侵袭，从而促进肝细胞癌的发生、发展。此外，他们还通过在肝癌细胞中上调或下调SNHG1的表达证实SNHG1可以通过抑制细胞凋亡来促进肝癌细胞的增殖。为了探索该生物学现象的潜在机制，他们通过进一步的研究发现，SNHG1过表达抑制了肝癌细胞SMMC-7721的凋亡以及肿瘤细胞中人体抑癌基因P53以及P53相关靶基因BAX、FAS和CDKNIA表达。相反，在肝癌细胞HCCLM3中敲低的SNHG1上调了BAX、FAS和CDKNIA基因的表达。这些数据证实SNHG1在肝细胞癌中可以通过抑制P53和P53靶基因的表达来促进恶性肿瘤的进展。

5　总结与展望

通过文献分析，我们发现了SNHG1的一些基本特征，及其在几种消化系统肿瘤中的作用。这些分子机制将有助于我们加深对肿瘤发生、发展的理解，为消化系统肿瘤的精确预防和治疗奠定基础。同时我们注意到，已有研究发现的SNHG1的多种作用靶点或通路多集中在其与不同种类的miRNAs相互作用方面。然而肿瘤的发生总是多因素组成的复杂事件，是否还有别的信号通路在发挥作用、SNHG1能否接受其他分子的调控等我们目前尚不清楚，这些问题都需要今后进一步研究。