耐多药结核病治疗指南的发展趋势

张怡 孙峰 张文宏

耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)是指至少对异烟肼和利福平同时耐药的结核病。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)发表的《2017年全球结核病报告》[1]的数据显示，2016年在全球范围内，23.1%的结核病患者属于MDR-TB或利福平耐药结核病(rifampin-resistant tuberculosis，RR-TB)患者。2016年全球MDR-TB患者较2015年新增49万例，其中47%来自于印度、中国和俄罗斯。

WHO于2000年首次提出关于DOTS-Plus方案的指南，2006年建议MDR-TB总疗程为痰培养阴转后至少18个月，2011年提出至少治疗20个月的结核病长程疗法，以及2016年在全球推荐9～12个月的短程MDR-TB标准化疗方案，MDR-TB的治疗方案随着流行病学的进展也在不断优化之中[2-5]。不仅是WHO，其他机构也同样关注和推进着MDR-TB的治疗进展，如国际防痨与肺部疾病联合会(IUATLD)等[6]。这些指南的推行使得MDR-TB的预防和治疗情况有所改善，适宜的治疗方案也在不断的探索中。

国际指南进展解读

一、WHO 2000年《DOTS-Plus试点项目的耐多药结核病管理指南》[2]

(一)问世背景

DOTS策略自20世纪90年代初推行以来，已经被广泛使用。而在DOTS策略推行的35个国家中，34个国家出现MDR-TB患者，MDR-TB已对全球结核病的控制构成了严重威胁。1997年WHO和IUATLD进行的结核病监测结果显示[7]，与未推行DOTS策略的国家相比，这35个国家的原发结核病患者中MDR-TB的比例明显增加。

因此，1998及1999年WHO两次会议均提出了针对MDR-TB患者更为完善的DOTS-Plus方案。

(二)主要建议

DOTS-Plus方案是针对MDR-TB患者的控制策略，“Plus”即指在DOTS方案的基础上，进行治疗和阻断传播，尤其适用于已经有DOTS方案实施基础的国家和地区。同时，WHO工作组还成立了绿灯委员会(Green Light Committee，GLC)，对申请实施DOTS-Plus方案的国家和地区进行评估，并提供药物支持以保证该方案的高效进行。

其中主要建议是使用3种有效抗结核药物加1种注射剂，并在至少18个月的疗程内持续供应二线抗结核药物。同时，该指南推荐对患者采取个体化治疗方案，需要以12种抗结核药物的药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果作为依据。由于药敏试验需要一定时间，因此建议先给予患者经验性抗结核药物治疗，在得到药敏试验结果之后再进行个体化治疗[2]。

(三)实施情况

DOTS-Plus方案对于MDR-TB的防控起到了重要的作用。推行DOTS-Plus方案对于推行国家的经济负担小，因此推行范围可以更广，且对于某些推行国家的MDR-TB治愈率较高，如秘鲁、拉脱维亚[8-9]。截至2005年9月，在29个国家进行的GLC许可项目已经执行，该项目为超过10 000例MDR-TB患者提供医疗资源[3]。然而，DOTS-Plus方案对于实验室设备、药物资源和人力资源的要求限制了该方案的推广。

二、WHO《2006年耐药结核病规划管理指南》[3]和《2008年耐药结核病规划管理指南》[10]

(一)《2006年耐药结核病规划管理指南》[3]背景及主要建议

自从DOTS-Plus方案实施以来，在秘鲁、拉脱维亚等国家取得了较好的治疗效果。然而，据WHO预计，MDR-TB新发患者以每年30万～60万例的数量增长，并且大多数患者不能得到GLC管理下的正确治疗。MDR-TB再次成为亟待解决的问题，因此《2006年耐药结核病规划管理指南》[3]应运而生。

在这样的背景下，以及在WHO于2003年提出的《结核病治疗：国家规划指南》[11]的基础上，《2006年耐药结核病规划管理指南》[3]为MDR-TB的治疗方案提供了新的指导。该指南提出将MDR-TB的治疗分为2个阶段：第一阶段为注射剂应用的强化期；第二阶段为注射剂停用之后的巩固期。MDR-TB治疗方案应该至少包括4种有效或基本有效的药物，同时注射剂(氨基糖苷类或卷曲霉素)至少使用6个月，且痰培养阴转后至少再使用4个月。抗结核药物治疗疗程应在痰培养阴转后再持续至少18个月。在核心方案的药物组成上，包括吡嗪酰胺和(或)乙胺丁醇、一种氟喹诺酮类药物、一种注射剂和一种二线口服抑菌药物。对于不同的患者组别，指南提出了不同的推荐治疗策略。

同时，尽管外科手术对于MDR-TB的治疗在DOTS方案问世后较少采用，但是手术切除对于一部分患者仍是一种有效并且安全的治疗方式。术前应给予患者至少2个月《2006年耐药结核病规划管理指南》[3]推荐的MDR-TB治疗方案，并在术后1～2 d后继续进行抗结核药物治疗[3]。

(二)《2008年耐药结核病规划管理指南》[10]背景及主要建议

广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)是指除对异烟肼、利福平耐药外，对任意一种氟喹诺酮类药物及3种二线注射类药物中的至少一种(阿米卡星、卷曲霉素或卡那霉素)耐药。2006年以来，XDR-TB已在全球所有地区被发现，约占MDR-TB患者的10%，其治疗效果比MDR-TB更差[12-13]。XDR-TB的出现对全球公共卫生和结核病防控造成了严重威胁。南非Gandhi等[13]的队列研究显示，98%并发HIV感染的XDR-TB患者将会死亡，中位死亡时间仅为标本收集后16 d。因此，《2008年耐药结核病规划管理指南》[10]是在《2006年耐药结核病规划管理指南》[3]的基础上进行的紧急修订和更新[10]。

该指南主要针对的人群是MDR-TB及XDR-TB患者。由于来自紧急修订，因此缺乏大规模的随机临床试验作为循证证据，大多基于专家意见、队列研究和临床经验。MDR-TB治疗方案遵循《2006年耐药结核病规划管理指南》[3]建议的总疗程为痰培养阴转后至少18个月的方案，且环丙沙星不再作为抗结核药物；而对于XDR-TB患者，强化治疗期延长至12个月甚至全程，并建议使用新一代氟喹诺酮类药物，联合使用以往较少使用的第4组药物和至少2种第5组药物，并且对这类患者可考虑采用大剂量异烟肼疗法，必要时进行外科辅助手术治疗，在改善治疗方案的同时加强感染控制措施等。

(三)实施情况

《2010年全球结核病监测报告：耐多药和广泛耐药结核病》[14]显示，自从《2006年耐药结核病规划管理指南》[3]建议的总疗程为痰培养阴转后至少18个月的方案提出以来，总体的治疗成功率约为60%，较之前DOTS-Plus方案实施后58%的治疗成功率有所提高，但仍然偏低。由于MDR-TB高负担国家大多存在资源不足和经济条件限制等问题，在2008年新出现的MDR-TB患者中只有约1%的患者得到GLC组织的支持治疗。

三、《2011年耐药结核病规划管理指南》[4]

(一)问世背景

2009—2010年间，世界范围内进行的几项大型临床试验显示，长于20个月的抗结核药物治疗可以达到69%～70%的MDR-TB治愈率[15-17]，另外在迎接第62届世界卫生大会的契机下，WHO《2011年耐药结核病规划管理指南》[4]制定完成。

同时，分子诊断技术在这几年间取得重大突破：2008年WHO批准了用来检测耐药结核病的线性探针技术(line probe assays，LPA)；Xpert MTB/RIF在2010年得到了WHO的认可，并被建议作为一线诊断技术来协助MDR-TB的管理[4]。因此，《2011年耐药结核病规划管理指南》[4]鼓励更广泛地使用分子技术进行快速药敏试验，以检测出对利福平耐药的结核病患者，并提供相应适当的治疗。

2014年，WHO批准新的《2015年全球终止结核病战略》[18]，计划至2035年在全球终结结核病。因此，WHO《2014年耐药结核病规划管理指南伙伴手册》[19]讲述了如何执行WHO有关MDR-TB管理的既定政策[19]。

(二)主要建议

《2011年耐药结核病规划管理指南》[4]与《2008年耐药结核病规划管理指南》[10]相比，核心治疗方案由“至少有4种有效或基本有效的药物”改为“使用吡嗪酰胺加上至少4种有效或基本有效的二线抗结核药物”；并且强化治疗期增加2个月(共8个月)，总疗程为至少20个月。在核心方案的药物组成上，应包括吡嗪酰胺，一种氟喹诺酮类药物，一种注射剂，乙硫异烟胺(或丙硫异烟胺)和环丝氨酸(或对氨基水杨酸)。

2013年《国际防痨与肺部疾病联合会耐药结核病临床和操作管理指南》[6]、《2014年耐药结核病规划管理指南伙伴手册》[19]的建议与《2011年耐药结核病规划管理指南》[4]提出的MDR-TB治疗方案基本一致，其中《2014年耐药结核病规划管理指南伙伴手册》[19]指出治疗方案中可加用乙硫异烟胺或丙硫异烟胺。

(三)实施情况

基于WHO长程疗法所进行的几项研究[15-17]，虽然提供了患者的基本特点，但缺少治疗结果和总体死亡率等重要数据，循证医学证据质量低，并不能应用于发病率和医疗水平不同的所有结核病流行地区。因此，长程疗法的实施并未取得想象中的疗效。

该方案的规划管理效果不佳，总体MDR-TB患者治愈率仅为54%左右[1]，对于初次治疗的患者治愈率也不足80%[15]。由于治疗时间长，患者往往耐受性差，治疗过程和预后难以监测，使用的4种二线抗结核药物和吡嗪酰胺的药物不良反应明显，氟喹诺酮类药物和吡嗪酰胺耐药性也明显增加。以我国为例，在MDR-TB患者中，2015年的数据显示吡嗪酰胺的耐药率为50%[20]，2010年数据显示对莫西沙星耐药率为42.3%[21]。

四、WHO《2016年耐药结核病治疗指南》[5]

(一)WHO新短程化疗方案问世背景

在长程疗法治愈率低、不良反应大的情况下，9～12个月的短程MDR-TB标准化疗方案得到推广，在亚洲和非洲陆续进行的几项前瞻性研究中，该方案的优越性也得到证实。目前，短程MDR-TB标准化疗方案对MDR-TB的治愈率可达到87%～90%[22-25]，较长程疗法约54%的治愈率明显提高[1]，且短程方案的治疗失败率和不良事件较长程疗法发生率低。

(二)主要建议

目前推荐的方案中，首先是4～6个月的强化期，包括以下7种药物：加替沙星(或莫西沙星)、卡那霉素、丙硫异烟胺、氯法齐明、高剂量异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇；接下来5个月为巩固期：采用加替沙星(或莫西沙星)、氯法齐明、吡嗪酰胺和乙胺丁醇的四联疗法。氯法齐明被推荐作为MDR-TB治疗方案的核心二线药物，利奈唑胺也有较大应用价值，而对氨基水杨酸由《2011年耐药结核病规划管理指南》[4]中推荐的核心药物之一变更为附加药物。2016年10月，WHO发布了关于德拉马尼的新政策，德拉马尼现在也可以用于6～17岁的患者，进行为期至少20个月的长程治疗[26]。目前，贝达喹啉仍然只为成人推荐[27]。

然而，在使用该方案之前，首先应对人群进行严格的药敏试验，剔除对核心方案药物耐药的患者，肺外结核患者、妊娠妇女等也不能应用该方案。Aung等[22]提出，这类耐药的患者治愈率欠佳，尤其是高度耐药患者。鉴于该方案适宜人群有限，对核心方案药物耐药的人群，仍然采用至少20个月的长程疗法。

(三)实施情况

《2016年耐药结核病治疗指南》[5]显示，该方案可用于全球所有国家和地区，而对方案所用药物耐药率高的地区需要进一步仔细评估。然而该方案的普及性仍受到争议[28]：首先，一部分患者并不符合WHO的入选标准，且完整的药敏试验由于医疗资源受到限制，并不能普及；从药物使用角度看，9～12个月的短程MDR-TB标准化疗方案的药物使用和长程疗法差别不大，主要的区别是氟喹诺酮类药物中最佳选择为莫西沙星[29]，并用氯法齐明替代环丝氨酸[30]。再者，该指南的制定之初基于的研究局限于几个特定的亚洲与非洲国家，不是所有MDR-TB和XDR-TB流行地区的代表。

最新的《2017年全球结核病报告》[1]显示，截至2016年，至少35个国家引进了短程治疗MDR-TB和RR-TB的方案。为了改善MDR-TB和XDR-TB的转归，截至2017年6月，89个国家和地区已经使用贝达喹啉，54个国家已经使用德拉马尼。相较于长程疗法每例患者2000～5000美元的医疗投入，短程治疗方案将每例患者的医疗投入降低至1000 美元。除外亚洲与非洲国家的临床试验，欧美地区进行的临床推广也表明短程方案具有较好的治疗效果[31-32]。随着新药和新方案的出台，WHO认为有必要开展积极的结核病药物安全性监测和管理，即对使用新的抗结核药物的患者进行积极和系统的临床和实验室评估。另外，对于德拉马尼和贝达喹啉是否可用于短程MDR-TB核心方案的药物组成，目前并无可靠的循证医学证据，还需要开展进一步研究。

总 结

近年来，在国际指南和治疗方案的推行下，MDR-TB的治愈率已经得到明显提高，在全球部分地区得到有效控制。然而耐药性仍然是全球结核病控制的一个主要威胁，耐药结核病死亡率高且治疗成本高昂。此外，完全耐药或经普通治疗方案不可治愈结核病的发展已经引发了新一轮的挑战。我国作为MDR-TB高负担国家，尚未开展最新的9～12个月短程MDR-TB标准化疗方案的研究。基于我国医疗水平现状，药敏试验的开展不到位和医疗资源的不均衡，都使得短程方案的推行延迟，因此针对我国国情的MDR-TB治疗方案亟待出台和推广。

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