重视结核病病原学检查 规范肺结核诊疗行为

谭守勇

结核病以肺结核为主，是严重危害人民群众身体健康的重大传染病之一。目前，我国仍是全球30个结核病高负担国家之一，每年新发结核病患者约90万例，位居全球第3位。2010年我国第五次结核病流行病学抽样调查显示：15岁以上人群活动性肺结核患病率为459/10万，而涂阳肺结核患病率为66/10万，菌阳肺结核患病率仅为119/10万[1]。与2000年相比，2010年全国活动性、涂阳和菌阳肺结核患病率均呈下降趋势。其中，活动性肺结核患病率年递降率为0.2%，涂阳肺结核患病率年递降率为9.0%，菌阳肺结核患病率年递降率为 5.8%。而在有症状的临床确诊肺结核患者中，痰检率仅为38.2%。以上数据提示，我国经病原学确诊肺结核患者的比率低于25.9%，对有症状患者查痰率低。尽管广大医务工作者付出了巨大的努力，但我国活动性肺结核仍未见明显下降。其原因何在？是否目前我国相当一部分菌阴肺结核患者为过诊，或者我国部分菌阴肺结核患者未能得到病原学确诊，甚至未得到及时治疗而在社会上流行，使我国结核病疫情居高不下。因此，我国《“十三五”结核病防治规划》明确提出，要求肺结核患者病原学阳性率达到50%以上；同时定点医疗机构要具备结核病痰涂片检测、痰培养检测及结核病分子生物学诊断能力，地市级定点医疗机构还要具备药物敏感性试验(简称“药敏试验”)和菌种鉴定能力[2]。因此，我们要重视结核病病原学诊断，规范诊疗行为；加强对结核病患者的发现能力，减少结核病在社区传播。

一、 重视病原学诊断

目前，我国肺结核诊断原则仍参照2008年制定的《肺结核诊断标准》(WS288-2008)[3]，即以细菌学实验室检查为主，结合胸部影像学、流行病学和临床表现，以及必要的辅助检查及鉴别诊断，进行综合分析后做出诊断。咳嗽和咳痰≥2周或咯血是发现和诊断肺结核的重要线索。因此，病原学诊断是肺结核诊断的金标准。然而，由于患者留取的标本不合格，基层医疗机构设施设备不足，以及实验室工作人员操作欠规范，使我国肺结核诊断过分依赖于影像学。

1.影像学是早期发现结核病的重要工具。由于痰抗酸杆菌检查受到多方面制约，因而，很多学者提出建立涂阴肺结核综合诊断模型[4-6]。笔者纵观其诊断模式，仍以影像学的诊断为主导。然而，由于肺部是一个三维结构，而影像往往以二维图像显示；影像学诊断时同一阅片人及不同阅片人之间对同一患者的诊断结果存在差异；肺结核影像诊断的特异性较低；缺乏普遍接受的报告制度；难以确定疾病活动性等[7]，因此制约了影像学在肺结核诊断中的作用。特别是菌阴肺结核临床特征较少[8-9]，有时仅表现为肺部阴影。其中孤立的肉芽肿结节、不规则肿块样影、段性及大叶性实变、多发性结节、弥漫的雪花状影，以及是否并发免疫功能低下等问题均是影像诊断的难点。一项研究对43例经临床或病理证实的以结核瘤为表现的肺结核患者行CT扫描观察，发现被误诊为肺癌者有36例，误诊率为83.7%[10]。可见，CT检查将会减少肺结核影像学诊断的漏诊。CT显示其影像特点有一定的优势，结合实验室检查、随访或穿刺活检，可以提高诊断准确率。

2.注意排除非结核分枝杆菌肺病。随着我国肺结核疫情得到有效控制，非结核分枝杆菌肺病有所增加。我国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示，非结核分枝杆菌在可疑肺结核患者的分枝杆菌分离株中占 22.9%，较 1990年的4.9%、2000年的11.1%明显升高[11]。这可能与患者接触富含非结核分枝杆菌的水(生活用水)、土壤(园艺)和气溶胶(淋浴、浴缸)等有关。笔者的前期研究提示，2010—2012 年在广州市2个区结核病防治机构诊治的疑似肺结核患者中，19.1%的痰涂片及培养抗酸杆菌阳性者为非结核分枝杆菌感染[12]。因此，应在涂阳和培养有分枝杆菌生长的患者中及时开展菌种鉴定，特别是有免疫功能低下或肺部基础疾病的患者。

3.重视药物放大效应。通常一个标本从细菌学检查开始至培养及药敏试验报告的时间约为2个多月。然而，如若患者耐药，则有可能延误对耐药结核病的诊断，甚至诱发耐多药结核病的产生。耐药的放大效应指在已经耐药的结核病患者中采取含耐药药物的方案进行治疗时，导致其对新的抗结核药物的耐药。笔者早期研究显示，15例单耐异烟肼或利福平患者中采用含异烟肼和利福平方案治疗2个月后，8例发生耐多药[13]。因此，临床上对肺结核患者应尽早进行异烟肼和利福平耐药基因检测，尽快采用针对异烟肼或利福平耐药的治疗方案，防止产生继发性耐多药。

二、规范诊疗行为，及早发现肺结核

医疗机构对肺结核可疑者应进行如下检查：(1)痰抗酸杆菌涂片镜检3次；(2)痰分枝杆菌培养及菌种鉴定；(3)胸部X线摄影，必要时进行肺部CT扫描[14]。因此，痰细菌病原学检查十分重要。在疑似肺结核患者中，可使用痰、诱导痰、支气管肺泡灌洗液或支气管活检标本进行检测。

1.提高痰液标本合格率。痰液标本是临床实践中最容易采集、阳性率较高的标本。然而，痰标本阳性率高低与留取的痰标本质量相关。痰液标本分为即时痰、清晨痰及夜间痰。由于分枝杆菌抗酸性是菌体内的分枝菌酸、RNA蛋白及其细菌细胞壁的完整性相结合的综合反应，即抗酸性的强弱除与细菌细胞壁的完整性有关以外，还与其细菌成熟和衰老程度有关。合格的痰标本应是脓样、干酪样或脓性黏液样性质的痰液，痰量以3～5 ml为宜。因此，在临床上如高度怀疑患者为肺结核时，应首先留取脓样、干酪样或脓性黏液样痰液标本做抗酸染色及痰结核分枝杆菌培养。特别是现在处于标本“条码时代”(标本盒采用条码标识)，临床医生要指导患者除了正确留取痰液标本外，还要注意标本留取时间及先后。在临床上通过医生指导，大多数患者能排出合格的痰液。

2.开展支气管冲洗液检查。临床上大约40%的活动性肺结核患者没有咳嗽、咳痰症状，较难留取合格的痰液标本。因此，应在高度疑似肺结核患者中开展支气管冲洗液检查。一方面，对胸部影像学检查显示肺部小病灶或弥漫性改变，影像学诊断困难的患者，可明确肺结核诊断；另一方面，可及时发现气管结核并进行诊断及局部治疗。有学者对高度疑似肺结核患者进行超声雾化诱导痰液标本及支气管镜下取痰标本进行比较，结果显示超声雾化诱导痰标本合格率为82.4%，而支气管镜下取痰标本合格率为100.0%；雾化取痰标本涂片和培养结核分枝杆菌的阳性率分别为19.1% 和25.8%，而支气管镜下取痰标本涂片和培养结核分枝杆菌的阳性率分别为35.2%和38.9%[15]。因此，支气管镜下取痰是获得合格痰液标本和确诊可疑肺结核患者的可靠方法之一。然而，也有学者提出，虽然诱导痰和支气管冲洗术对痰涂片阴性的诊断都有价值，但高渗盐水诱导痰可在1 d或连续2 d内重复2次或3次[16]。但是笔者认为，在高渗盐水诱导痰液标本检查阴性的情况下，应及时开展支气管冲洗液检查，以减少肺结核的误诊率。

3.注意抗生素对分枝杆菌检测的影响。疑似肺结核患者指具有结核中毒症状(低热、乏力、盗汗等)，或伴呼吸道症状者(咳嗽、咳痰2周以上，或伴咯血)，或通过健康体检发现肺部阴影而疑似肺结核者。然而，肺结核患者常继发肺部感染。同样，临床上大多数患者均在社区发现。因而，对于痰涂片及培养阴性的疑似肺结核患者，应首先区分患者是否为社区获得性肺炎。应进行抗炎治疗2周后进行胸部影像学复查。《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》明确指出，肺结核不属于社区获得性肺炎范畴；对于社区获得性肺炎建议采用经验性抗感染治疗。无论是否有基础疾病或65岁以上人群，呼吸喹诺酮类药物均为首选药物[17]。然而，呼吸喹诺酮类药物对抗酸杆菌有杀菌作用。因此，对于高度疑似肺结核患者，不能采用呼吸喹诺酮类药物进行结核病诊断与鉴别诊断；其次，在治疗前曾服用呼吸喹诺酮类药物的患者容易出现痰结核分枝杆菌检查假阴性。有学者曾总结103例误诊为社区获得性肺炎的肺结核患者临床特点，分析氟喹诺酮类抗生素对肺结核诊断的影响。结果显示，氟喹诺酮组临床症状以缓解及持续为主，非氟喹诺酮组以持续及进展为主；氟喹诺酮组影像学转归以吸收为主，非氟喹诺酮组则以持续为主，差异有统计学意义(P=0.000)。氟喹诺酮组患者肺结核延误诊断时间为14～332 d，平均91 d，确诊前使用抗生素时间为3～101 d，平均28 d，均明显高于非氟喹诺酮组(P=0.001，P=0.000)。氟喹诺酮组在肺结核延误诊断时间及确诊前使用抗生素时间明显高于非氟喹诺酮组(P=0.000)[18]。因此，对于疑似肺结核患者在诊断前不能采用对抗酸杆菌有杀菌作用的药物，以降低延迟诊断率，避免造成患者在社区中传播。

综上所述，临床医生要按照肺结核门诊诊疗规范、临床路径和结核病防治工作规范等有关技术指南的要求，重视结核病病原学诊断，规范对肺结核患者的诊疗；加强医疗质量控制，减少耐药发生，降低结核病危害。

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