病毒的调控靶点eIF4E

崔国峰 武军龙 魏戎 樊立宏 王坤正

基因调节研究通常集中于翻译转录水平的调节，研究表明，在癌症［1］和病毒感染［2］等病理过程中也出现翻译调控或翻译机制成分的相应改变，可通过microRNAs（miRNAs）整个细胞调节机制抑制或改变翻译过程中的某些信使RNAs（mRNAs）［3］。不同家族的病毒能通过改变真核翻译起始因子4F（eukaryotic translation initiation factor 4F，eIF4F）翻译起始复合体，从而调节帽-依赖性翻译过程，通过起始作用机制进行有效翻译。大多情况下，病毒与蛋白质复合体中的一种或多种成分相互作用，真核翻译起始因子4E（eukaryotic translation initiation factor 4E，eIF4E）［4］为其中的主要靶点，因此，针对eIF4E的靶向治疗有望对以病毒感染为主的恶性肿瘤治疗提供新思路。

1 翻译机制

在翻译过程中，多种蛋白质作为翻译因子参与蛋白质转换，转换通常分为三个阶段：起始、延伸和终止［5］。在真核细胞中，起始阶段受调节最多，主要通过两种方式：⑴传统的帽-依赖机制；⑵内部核糖体进入位点（internal ribosome entry site，IRES）的非帽-依赖机制。

1.1 帽-依赖翻译起始

大多细胞的5'-末端以帽状结构，即5'-cap，m7GpppN（其中m表示甲基，N表示核苷酸）为特征，mRNA的3'-末端包含多聚腺苷酸序列（polyadenylated tract，poly-A），使其结合poly-A-结合蛋白（the poly-A-binding protein，PABP）。在帽-结构机制过程中，mRNAs首先与蛋白质复合体eIF4F结合，然后依次结合eIF4E、真核翻译起始因子4A（eukaryotic translation initiation factor 4A，eIF4A）和真核翻译起始因子4G（eukaryotic translation initiation factor 4G，eIF4G）［6］。43S核糖体是参与起始阶段的另一种复合体，由40S核糖体小亚基、真核翻译起始因子3（eukaryotic translation initiation factor 3，eIF3）和三元复合体组成。其中，三元复合体包括真核翻译起始因子2（eukaryotic translation initiation factor 2，eIF2）、三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP）以及蛋氨酸-tRNA-起始因子（methionine-tRNA-initiator，Met-tRNAi）。通过eIF3和eIF4G相互作用，促进eIF4F复合体与43S复合体结合［6］。40S核糖体亚基运送eIF2-GTP-Met-tRNAi复合体至起始密码子，40S和60S核糖体亚基结合形成80S核糖体［7］，释放二磷酸鸟苷（guanosine diphosphate，GDP）与eIF2，GDP结合eIF2形成GTP，使真核翻译起始因子2B（eukaryotic translation initiation factor 2B，eIF2B）结合新的起始位点［6］。

1.2 非帽-依赖翻译起始

当帽-依赖翻译机制受限时，存在非帽-依赖翻译机制将改变起始过程［7］，因为5'-非翻译区（the 5'untrans-lated region，5'UTR，又称IRES）复合体的第二结构对mRNA翻译有重要作用。目前已知IRES并非病毒mRNA独有，研究发现，包含IRES的细胞mRNA编码蛋白质也参与应激情况下［8］和细胞周期过程中［9］的细胞修复。在这种起始形式下，一些标准的起始因子存在或不存在mRNA和IRES都可进行翻译［10］，或者利用细胞蛋白如IRES反式作用因子（IRES trans-acting factors，ITAFs）作为辅助因子促进翻译［11］。

除mRNAs外，也可通过内在的核糖体进入位点进行翻译。大部分真核生物mRNAs基于帽-依赖方式进行翻译［12］，尽管eIF4E是帽-依赖翻译的必要组成部分，但仍需与各种mRNAs相互作用，即eIF4E选择性与mR-NAs亚基结合才能促进翻译进行，称之为“eIF4E敏感性”［13］。这些mRNAs大多包括增殖相关的密码子和存活促进蛋白，例如细胞周期蛋白D1和D3、c-Myc、小鼠双微基因2（mouse double minute 2，MDM2）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、生存蛋白和B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）等［14］。近期研究表明，eIF4E除具有公认的5'-帽结合蛋白功能外，还能间接激活eIF4A解螺旋酶活性［15］以及哺乳动物mRNA 5'-UTRs的其他结构域，包括5'-末端寡嘧啶（5'-terminal oligopyrimidine，5'-TOP）序列和类似TOP的mRNAs，即在mRNA的5'-末端远端含有富含嘧啶的序列［16-17］。在其他研究中亦有同样结论［18-19］。但eIF4E选择性上调TOP mRNAs的翻译机制尚未明了。

2 eIF4E的翻译调控机制

多种细胞蛋白参与翻译过程，在这个过程中，尽管这些蛋白都起重要作用，但其中一个主要的调节位点是通过eIF4E作用形成eIF4F复合体。

2.1 通过丝氨酸209磷酸化、活化蛋白激酶相互作用激酶1（MAPK-interacting kinases 1，Mnk 1）和Mnk2促进eIF4E磷酸化

Mnk1和Mnk2与eIF4F复合体结合后，通过与eIF4G相互作用，可使eIF4E磷酸化。在哺乳动物，生长因子、营养素或血浆导致的翻译增强与eIF4E磷酸化增加有关。相反，在心脏休克、营养素缺乏或一些病毒感染的情况下，eIF4E磷酸化减少与帽-依赖翻译受抑制有关［20］。

2.2 通过eIF4E结合蛋白（eIF4E-binding proteins，4EBPs）抑制eIF4F复合体形成

4EBPs的作用机制是通过与eIF4E相互作用，抑制eIF4E和eIF4G结合，从而抑制eIF4F复合体形成。有三种类型的4EBP蛋白，分别为4EBP-1、4EBP-2和4EBP-3，这些蛋白之间作用的差异仍未知。在哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）激酶的作用下，磷酸化的4EBP-1不能结合eIF4E，从而促进eIF4F复合体形成。相反，去磷酸化的4EBP-1结合eIF4E，可抑制eIF4E与eIF4G相互作用，从而无法形成eIF4F复合体［21］。mTOR有两种独立的复合体形式：mTOR复合体1（mTORC1）和mTOR复合体2（mTORC 2）［22-23］。两种形式的mTOR复合体含有相同的蛋白质亚基：哺乳动物酵母同源致命因子sec13蛋白8（mammalian lethal with sec13 protein 8，LST8）/G蛋白β样蛋白（G-protein beta subunitlike，GβL）［24］。mTORC1包含Raptor亚基，作用相当于一个能与mTORC1底物结合的结合体，例如4EBPs、S6激酶、富含脯氨酸的40 kDa Akt作用底物（prolinerich Akt substrate of 40 kDa，PRAS40）和Deptor［22］。mTORC2包含Rictor亚基、应激激活蛋白激酶相互作用蛋白（stress activated protein-kinaseinteractingprotein，Sin1）和Protor［22］。

2.3 第三种翻译调控机制与eIF4E含量有关

eIF4E是含量最多的起始因子，因此，eIF4E是eIF4F复合体形成过程中的限制因子。研究表明，eIF4E过度表达可导致人类上皮细胞和成纤维细胞恶性转化，促进转基因小鼠肿瘤形成［25］。研究表明，eIF4E在人类肿瘤中呈高表达，试图通过调节eIF4E因子找到治疗肿瘤的方法［26］。临床上应用雷帕霉素作为肿瘤治疗药物，研究表明，雷帕霉素可抑制mTOR激酶，使4EBPs去磷酸化后结合eIF4E［21］。Chang等［27］研发出一种重组腺病毒相关病毒，通过气溶胶形式给小鼠注射，结果发现这种病毒可表达4EBP-1，阻碍eIF4E的致癌作用，抑制癌细胞增殖［27］。

3 eIF4E在病毒感染过程中的调控作用

eIF4E被认为是一种致癌基因，在人类癌症中，eIF4E增长的数量约高2.5倍［28］。最近一些研究表明，鼠eIF4ES209A突变体同样对多瘤病毒中间-T型乳腺肿瘤有抵抗作用［29］。eIF4E的可获得性和磷酸化可促进肿瘤转移［30-31］。mRNAs亚基的翻译，编码多种转移前蛋白，例如基质金属蛋白酶-3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3）和MMP-9，可减少鼠eIF4ES209A突变体生成，MMPs分离细胞外基质成分，从而促进转移和侵袭［32］。病毒性调节作用于起始因子将更有利于促进病毒蛋白质合成、潜伏期病毒再活化、刺激细胞增殖，而这些必要的条件有助于病毒复制周期的完成。

3.1 通过磷酸化丝氨酸209调节eIF4E促进病毒蛋白质编码

在腺病毒感染过程中，通过eIF4E进行病毒性翻译调节，这些病毒利用细胞mRNAs抑制帽-依赖翻译并在感染的晚期通过eIF4E去磷酸化作用机制有效促进病毒mRNAs翻译。深入研究发现，这种病毒的基因组编码一种蛋白质与eIF4G结合，从而阻止eIF4G与激酶Mnk1结合。因此，eIF4E因子在没有磷酸化的情况下，可抑制细胞蛋白质合成。此外，当病毒包含的前导序列位于5'-UTR时（所有病毒mRNAs晚期的特征），腺病毒的mRNAs将进行有效翻译。研究发现，在被流感病毒感染的细胞中，细胞转录减少，另外，除eIF4E去磷酸化外，细胞mRNAs亦进行有选择性降解［33］。结果导致细胞蛋白质合成受抑制。就病毒mRNAs翻译而言，在结构上非常类似细胞mRNAs，其必要的过程是参与eIF4A和eIF4G与病毒聚合酶PB2亚基的结合［34］。

3.2 通过降解4EBP促进病毒复制

病毒能通过4EBPs调控eIF4E。在疱疹性口腔炎病毒（the vesicular stomatitis virus，VSV）感染过程中，观察到eIF4E和4EBP-1去磷酸化与抑制细胞蛋白质合成有关［35］。病毒通过4EBP-1正向调节eIF4F复合体形成。研究发现，在单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）感染过程中，病毒基因产物感染性细胞多肽O（infected cell polypetide O，ICPO）通过蛋白酶体降解4EBP-1，避免其与eIF4E相互作用。此外，eIF4E因子在感染细胞内进行磷酸化。由于Mnk1激酶失活可导致翻译和病毒复制减少，所以，这种磷酸化有利于病毒复制。由此表明，Mnk1的eIF4E磷酸化在病毒复制过程中起重要作用。在HSV感染过程中，与细胞蛋白质合成相比，eIF4F复合体的形成更有助于病毒蛋白质合成。这种病毒mRNAs被优先翻译的机制尚未完全清楚。但在HSV感染的细胞中发现，细胞mRNAs显著减少，为有效进行病毒蛋白质合成提供了可能，与细胞mRNAs相比，病毒mRNA的数量相对增多［36］。相反，在神经元细胞中，潜伏期的病毒通过干扰mTOR-4EBP-eIF4E通路，抑制eIF4F形成，表明，病毒基因表达过程中的起始信号可直接参与潜伏期HSV病毒的复活［37］。首次发现，通过调控翻译通路能在病毒潜伏期和病毒复活之间转换，在不同阶段的病毒复制周期中，在同一个通路中存在不同的影响。丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）能刺激eIF4F形成。这种病毒编码具有激酶功能的非结构蛋白5A，靶向磷酸化4EBP-1，刺激帽-依赖翻译［38］，从而激活eIF4E的致癌活性，促进细胞增殖并导致肝细胞癌发生。HCV RNA的IRES与rRNA 18S之间的基础配对在与40S核糖体小亚基结合过程中起重要作用［39］。类似的情况在腺病毒mRNAs中亦出现。

3.3 通过改变eIF4E表达的数量改变病毒产生的数量

肠病毒71（Enterovirus 71，EV71）通过诱导miRNA（miR-141）合成减少eIF4E表达，促进帽-依赖翻译［40］。避免激活miR-141的活性以及维持eIF4E水平相对稳定，病毒产生的数量将减少［41］，表明eIF4E的消耗在合成病毒蛋白质以形成新病毒的过程中起重要作用，eIF4E可能干扰病毒的复制周期。提示EV71可能通过该机制阻碍eIF4E表达。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）对eIF4E的作用类似于EV71，其参与病毒复制周期但作用过程不同于翻译调控。研究证实，eIF4E参与病毒聚合酶和HBV基因组5'-茎环结构复合体的形成［42］，且eIF4E是被引入的病毒颗粒。eIF4E在病毒形态发生或逆转录过程中起重要作用［43］。

EB病毒和EV71不同，其与肿瘤的发生发展有密切关系［44-45］，能诱导eIF4E过表达［46］。该病毒的复制机制亦与其他病毒不同，其潜伏感染膜蛋白1（latent membrane protein 1，LMP1）为病毒癌基因。LMP1通过c-Myc可显著增加eIF4E表达，并促进细胞增殖，从而导致鼻咽癌的发生和发展［46］。与观察到的eIF4E在癌症发生发展过程中所起的作用一致，其作用机制可能通过病毒促进细胞增殖及病毒扩散。

3.4 通过病毒蛋白代替eIF4E的功能

一些病毒通过代替eIF4E的功能促进其蛋白质合成。如阿根廷出血热病毒（the Junin virus）通过病毒N蛋白代替eIF4F复合体中的eIF4E［47］。此外，HIV-1感染促进DEAD-盒解旋酶与eIF4G以及多聚腺苷酸结合蛋白［poly（A）-binding protein，PABP］结合，从而取代eIF4E，致使病毒基因有效地进行翻译［48］。汉坦病毒（han-tavirus）的病毒蛋白核衣壳蛋白N（nucleocapsid N）不仅能取代eIF4E的功能，而且能取代eIF4F复合体的功能［49］，通过这些病毒蛋白的多功能作用，其有足够的病毒蛋白形成新的病毒。

3.5 通过eIF4E与病毒蛋白的结合调控eIF4E

在病毒感染期间，eIF4E通过与病毒编码的不同蛋白质之间的相互作用，可有秩序地调节eIF4E。淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（the lymphocytic choriomeningitisvirus）编码的Z蛋白具有与eIF4E结合的特性，可通过减少eIF4E与帽-结构结合阻断eIF4E的功能。eIF4E与Z蛋白的结合通过RING基因序列作用，与eIF4G和4EBP的不同结合区域结合［50］。沙皮病毒（sapovirus）编码一种病毒蛋白，称为VPg，该病毒蛋白结合eIF4E作为翻译因子促进其功能发挥。病毒蛋白与病毒基因和eIF4E的结合有利于病毒蛋白的合成［51］。

4 结论

eIF4E是一些病毒的共同作用靶点，可通过调节eIF4E完成病毒的复制周期。eIF4E及其细胞调节蛋白在病毒感染过程中起重要的调节作用，并参与已感染细胞的增殖和潜伏期病毒复活。病毒利用eIF4E及其调控蛋白进行扩散，eIF4E的靶向治疗有望为以病毒感染为主的恶性肿瘤治疗提供新思路。

［1］ Holland EC，Sonenberg N，Pandolfi PP，et al.Signaling control of mRNA translation in cancer pathogenesis［J］.Oncogene，2004，23（18）：3138-3144.

［2］ Mohr I.Phosphorylation and dephosphorylation events that regulate viral mRNA translation［J］.Virus Res，2006，119（1）：89-99.

［3］ Fukaya T，Iwakawa HO，Tomari Y.MicroRNAs block assembly of eIF4F translation initiation complex in Drosophila［J］.Mol Cell，2014，56（1）：67-78.

［4］ Bushell M，Sarnow P.Hijacking the translation apparatus by RNA viruses［J］.J Cell Biol，2002，158（3）：395-399.

［5］ Sonenberg N，Hinnebusch AG.Regulation of translation initiation in eukaryotes：mechanisms and biological targets［J］.Cell，2009，136（4）：731-745.

［6］ Preiss T，M WH.Starting the protein synthesis machine：eukaryotic translation initiation［J］.Bioessays，2003，25（12）：1201-1211.

［7］ Holcik M，Sonenberg N.Translational control in stress and apoptosis［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2005，6（4）：318-327.

［8］ Kim YK，Jang SK.Continuous heat shock enhances translational initiation directed by internal ribosomal entry site［J］.Biochem Biophys Res Commun，2002，297（2）：224-231.

［9］ Pyronnet S，Pradayrol L，Sonenberg N.A cell cycle-dependent internal ribosome entry site［J］.Mol Cell，2000，5（4）：607-616.

［10］ Jan E，Sarnow P.Factorless ribosome assembly on the internal ribosome entry site of cricket paralysis virus［J］.J Mol Biol，2002，324（5）：889-902.

［11］ Lewis SM，Holcik M.For IRES trans-acting factors，it is all about location［J］.Oncogene，2008，27（8）：1033-1035.

［12］ Jackson RJ，Hellen CU，Pestova TV.The mechanism of eukaryotic translation initiation and principles of its regulation［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2010，11（2）：113-127.

［13］ Bhat M，Robichaud N，Hulea L，et al.Targeting the translation machinery in cancer［J］.Nat Rev Drug Discov，2015，14（4）：261-278.

［14］ Graff JR，Konicek BW，Carter JH，et al.Targeting the eukaryotic translation initiation factor 4E for cancer therapy［J］.Cancer Res，2008，68（3）：631-634.

［15］ Feoktistova K，Tuvshintogs E，Do A，et al.Human eIF4E promotes mRNA restructuring by stimulating eIF4A helicase activity［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2013，110（33）：13339-13344.

［16］ Thoreen CC，Chantranupong L，Keys HR，et al.A unifying model for mTORC1-mediated regulation of mRNA translation［J］.Nature，2012，485（7396）：109-113.

［17］ Hsieh AC，Liu Y，Edlind MP，et al.The translational landscape of mTOR signalling steers cancer initiation and metastasis［J］.Nature，2012，485（7396）：55-61.

［18］ Miloslavski R，Cohen E，Avraham A，et al.Oxygen sufficiency controls TOP mRNA translation via the TSC-Rheb-mTOR pathway in a 4EBP-independent manner［J］.J Mol Cell Biol，2014，6（3）：255-266.

［19］ Meyuhas O，Kahan T.The race to decipher the top secrets of TOP mRNAs［J］.Biochim Biophys Acta，2015，1849（7）：801-811.

［20］ Dever TE.Gene-specific regulation by general translation factors［J］.Cell，2002，108（4）：545-556.

［21］ Richter JD，Sonenberg N.Regulation of cap-dependent translation by eIF4E inhibitory proteins［J］.Nature，2005，433（7025）：477-480.

［22］ Laplante M，Sabatini DM.mTOR signaling in growth control and disease［J］.Cell，2012，149（2）：274-293.

［23］ Caron E，Ghosh S，Matsuoka Y，et al.A comprehensive map of the mTOR signaling network［J］.Mol Syst Biol，2010，6：453.

［24］ Kim DH，Sarbassov DD，Ali SM，et al.GbetaL，a positive regulator of the rapamycin-sensitive pathway required for the nutrient-sensitive interaction between raptor and mTOR［J］.Mol Cell，2003，11（4）：895-904.

［25］ Carroll M，Borden KL.The oncogene eIF4E：using biochemical insights to target cancer［J］.J Interferon Cytokine Res，2013，33（5）：227-238.

［26］ Wu M，Liu Y，Di X，et al.EIF4E over-expresses and enhances cell proliferation and cell cycle progression in nasopharyngeal carcinoma［J］.Med Oncol，2013，30（1）：e400.

［27］ Chang SH，Kim JE，Lee JH，et al.Aerosol delivery of eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1 effectively suppresses lung tumorigenesis in K-rasLA1 mice［J］.Cancer Gene Ther，2013，20（6）：331-335.

［28］ Zhou X，Xu L，Wang Y，et al.Requirement of the eukaryotic translation initiation factor 4F complex in hepatitis E virus replication［J］.Antiviral Res，2015，124：11-19.

［29］ Robichaud N，Del Rincon SV，Huor B，et al.Phosphorylation of eIF4E promotes EMT and metastasis via translational control of SNAIL and MMP-3［J］.Oncogene，2015，34（16）：2032-2042.

［30］ Konicek BW，Stephens JR，Mcnulty AM，et al.Therapeutic inhibition of MAP kinase interacting kinase blocks eukaryotic initiation factor 4E phosphorylation and suppresses outgrowth of experimental lung metastases［J］.Cancer Res，2011，71（5）：1849-1857.

［31］ Nasr Z，Robert F，Porco JA，Jr.，et al.eIF4F suppression in breast cancer affects maintenance and progression［J］.Oncogene，2013，32（7）：861-871.

［32］ Nasr Z，Robert F，Porco JA，Jr.，et al.eIF4F suppression in breast cancer affects maintenance and progression［J］.Oncogene，2013，32（7）：861-871.

［33］ Yanguez E，Nieto A.So similar，yet so different：selective translation of capped and polyadenylated viral mRNAs in the influenza virus infected cell［J］.Virus Res，2011，156（1-2）：1-12.

［34］ YanguezE，RodriguezP，GoodfellowI，etal.Influenzavirus polymerase confers independence of the cellular cap-binding factor eIF4E for viral mRNA translation［J］.Virology，2012，422（2）：297-307.

［35］ Connor JH，Lyles DS.Vesicular stomatitis virus infection alters the eIF4F translation initiation complex and causes dephosphorylation of the eIF4E binding protein 4E-BP1［J］.J Virol，2002，76（20）：10177-10187.

［36］ Walsh D，Mohr I.Phosphorylation of eIF4E by Mnk-1 enhances HSV-1 translation and replication in quiescent cells［J］.Genes Dev，2004，18（6）：660-672.

［37］ Kobayashi M，Wilson AC，Chao MV，et al.Control of viral latency in neurons by axonal mTOR signaling and the 4E-BP translation repressor［J］.Genes Dev，2012，26（14）：1527-1532.

［38］ George A，Panda S，Kudmulwar D，et al.Hepatitis C virus NS5A binds to the mRNA cap-binding eukaryotic translation initiation 4F（eIF4F）complexandup-regulateshosttranslationinitiation machinery through eIF4E-binding protein 1 inactivation［J］.J Biol Chem，2012，287（7）：5042-5058.

［39］ Matsuda D，Mauro VP.Base pairing between hepatitis C virus RNA and 18S rRNA is required for IRES-dependent translation initiation in vivo［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2014，111（43）：15385-15389.

［40］ Abraham TM，Sarnow P.RNA virus harnesses microRNAs to seize host translation control［J］.Cell Host Microbe，2011，9（1）：5-7.

［41］ HoBC，YuSL，ChenJJ，etal.Enterovirus-inducedmiR-141 contributes to shutoff of host protein translation by targeting the translation initiation factor eIF4E［J］.Cell Host Microbe，2011，9（1）：58-69.

［42］ Ryu DK，Ahn BY，Ryu WS.Proximity between the cap and 5'epsilon stem-loopstructure is criticalforthesuppressionofpgRNA translation by the hepatitis B viral polymerase［J］.Virology，2010，406（1）：56-64.

［43］ Kim S，Wang H，Ryu WS.Incorporation of eukaryotic translation initiation factor eIF4E into viral nucleocapsids via interaction with hepatitis B virus polymerase［J］.J Virol，2010，84（1）：52-58.

［44］ Kimura H，Kawada J，Ito Y.Epstein-Barr virus-associated lymphoid malignancies：the expanding spectrum of hematopoietic neoplasms［J］.Nagoya J Med Sci，2013，75（3-4）：169-179.

［45］ Tokunaga M，Land CE，Uemura Y，et al.Epstein-Barr virus in gastric carcinoma［J］.Am J Pathol，1993，143（5）：1250-1254.

［46］ Zhao Y，Pang TY，Wang Y，et al.LMP1 stimulates the transcription of eIF4E to promote the proliferation，migration and invasion of human nasopharyngeal carcinoma［J］.FEBS J，2014，281（13）：3004-3018.

［47］ Linero F，Welnowska E，Carrasco L，et al.Participation of eIF4F complex in Junin virus infection：blockage of eIF4E does not impair virus replication［J］.Cell Microbiol，2013，15（10）：1766-1782.

［48］ Soto-Rifo R，Rubilar PS，Ohlmann T.The DEAD-box helicase DDX3 substitutes for the cap-binding protein eIF4E to promote compartmentalized translation initiation of the HIV-1 genomic RNA［J］.Nucleic Acids Res，2013，41（12）：6286-6299.

［49］ Mir MA，Panganiban AT.A protein that replaces the entire cellular eIF4F complex［J］.EMBO J，2008，27（23）：3129-3139.

［50］ Volpon L，Osborne MJ，Capul AA，et al.Structural characterization of the Z RING-eIF4E complex reveals a distinct mode of control for eIF4E［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2010，107（12）：5441-5446.

［51］ Hosmillo M，Chaudhry Y，Kim DS，et al.Sapovirus translation requires an interaction between VPg and the cap binding protein eIF4E［J］.J Virol，2014，88（21）：12213-12221.