宫颈癌术后限定骨盆骨髓剂量调强放疗剂量学研究

王艳霞 蒋社伟 张胜 赵冰冰

宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，我国每年新发病例约10万例。子宫切除及腹主动脉旁淋巴结需放疗的患者，调强放疗技术有助于减少肠管及其他危及器官的受照射剂量。由于髂骨所含骨髓量约占全身骨髓量的22%，骨髓抑制成为盆腔放疗的主要并发症之一，保护骨髓（bonemarrow sparing，BMS）功能是实施精确放疗的重要任务［1］。然而，在设计宫颈癌术后调强放疗（intensitymodulated radiotherapy，IMRT）计划时均未对骨髓进行单独限量［2］。本研究对13例宫颈癌术后患者分别设计非限定骨髓剂量的IMRT和限定骨髓剂量的IMRT（bonemarrow sparing intensity mod-ulated radiotherapy，BMS-IMRT）治疗计划，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016年3月至2016年11月在焦作煤业（集团）有限责任公司中央医院放疗科接受术后辅助放疗的宫颈癌患者作为研究对象。纳入标准：⑴有复发高危因素者（如宫旁受侵、深肌层浸润及淋巴结转移者）；⑵ECOG评分≤2分；⑶术后未行化疗等其他治疗，且无放疗禁忌证者；⑷腹主动脉旁淋巴结阴性；⑸手术方式均为广泛子宫切除术和盆腔淋巴结切除术。不符合纳入标准者均排除。共13例患者符合标准纳入研究，国际妇产科联盟临床分期Ⅰ期5例、Ⅱ期8例；鳞癌11例，腺癌2例；中位年龄52.5岁。本研究经医院伦理委员会批准，患者知情同意并签署放疗知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 模拟定位使用真空负压垫为患者制作固定模具，患者取仰卧位，双手上举抱肘置于前额，确保患者体位一致性，并标记患者信息。飞利浦64排容积CT增强扫描模拟定位，扫描范围上界至膈顶，下界至坐骨结节下缘下5 cm，扫描条件120 Kv，30 mA，层厚3 mm。CT扫描前憋尿，行碘过敏试验，造影剂用碘海醇100 mL（根据患者体重决定实际用量），高压注射器设置流速为3mL/s。在激光定位系统下，采用三点定位法在距离肿瘤较近且呼吸动度较小的部位标记Mark点，连接高压注射器，确定扫描范围，平静呼吸下曝光。扫描的序列图像通过DICOM3.0传至Monaco 5.11治疗计划系统。

1.2.2 靶区勾画在Focal工作站勾画靶区并由两名副主任医师审核确认。靶体积及危及器官的界定：根据ICRU62号报告，宫颈癌术后盆腔临床靶区体积（clinical target volume，CTV）包括宫颈下2 mm（阴道上1/3）及残端、宫旁软组织和盆腔淋巴引流区域，范围为上界达第4～5腰椎间、下界达闭孔下缘水平。在CTV的基础上从三维方向均匀外放1 cm生成计划靶体积（planning target volum，PTV）。同时勾画危及器官（organ at risk，OAR）：直肠、膀胱、小肠、股骨头、骨髓（包括腰髂骨、骶骨、耻骨、坐骨），因双侧股骨头常规计划也进行剂量限制，不参与骨盆骨髓剂量评估。

1.2.3 计划设计物理师采用Monaco5.11计划系统制作固定野动态调强治疗计划（计算网格0.3mm），能量发送方式：dMLC，设五野；具体角度：178°、130°、45°、315°、230°，给予6MV X线照射。PTV 50 Gy/25次，2Gy/次；要求V50≥95%，V55＜1%。盆腔内OAR剂量限制如下：马尾最大剂量（Dmax）＜45Gy，直肠V50＜50%，膀胱V50＜50%，小肠V45＜195 cc、Dmax＜51 Gy，股骨头V35＜50%，骨髓V10＜95%、V20＜80%，V30＜70%，V40＜50%，V10、V20、V30、V35、V40、V45、V50表示接受10、20、30、35、40、45、50 Gy照射体积占整个体积的百分比。关于骨髓限量，Mutyala等［3］建议宫颈癌术后顺铂同步放化疗患者骨髓限量为V10＜95%、V20＜80%、V30＜64%，本研究均为单纯放疗，故盆骨脊髓限量稍放宽。同一患者照射野相同，分别设计IMRT和BSM-IMRT两种治疗计划，BSM-IMRT治疗计划在不伤靶区的前提下骨髓剂量百分体积尽量下压。

1.2.4 计划评估应用剂量体积直方图（dose volume histogram，DVH）和虚拟人体三维剂量分布图评价两种治疗计划PTV的剂量分布、均匀指数（heterogeneity index，HI）与适形指数（conformity index，CI）、子野数和机器跳数（moitor unit，MU），以及OAR和盆骨骨髓的剂量百分体积。HI值越接近1，说明靶区剂量分布越均匀，HI值越大说明超出处方剂量越多，PTV内剂量分布越不均匀。CI越接近于1，剂量分布的适形度越好。

1.2.5 剂量验证把两种治疗计划移植到验证模体上，机架角归零，计算后导出通量图。测量设备：IBA-MatriXX，固体水，验证软件OmniPro-I'mRT2.0（使用3 mm/3%原则，γ分析，95%通过率为合格），医科达precise直线加速器6 MV射线分别对两种治疗计划实施剂量验证照射。

1.3 统计学方法

采用IBM SPSS Statistics 22.0软件进行数据分析。采用均数±标准差（x±s）描述数据，对IMRT和BSM-IMRT两种治疗计划的各项参数进行配对样本t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两种治疗计划靶区剂量学指标比较

表1 IMRT和BSM-IMRT治疗计划的靶区剂量学指标比较（n=13，±s）

表1 IMRT和BSM-IMRT治疗计划的靶区剂量学指标比较（n=13，±s）

指标IMRT BSM-IMRT tP子野数144.16±2.04 144.66±0.81-0.522 0.624 MU 716.60±62.82 769.85±35.75-2.552 0.051 CI 0.86±0.04 0.83±0.05-0.307 0.771 HI（%）1.05±0.00 1.09±0.00-3.162 0.025 Dmin（cGy）4489.33±171.30 4371±163.94 1.350 0.235 Dmean（cGy）5173.60±14.69 5192.30±6.28-3.187 0.024 Dmax（cGy）5550.30±32.52 5575.10±39.60-0.954 0.384

2.2 两种治疗计划OAR剂量学指标比较

两种治疗计划的直肠V40和V50、膀胱V40、小肠V45和V30、右则股骨头V35、左侧股骨头V35比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；BSM-IMRT计划膀胱V50高于IMRT计划，差异有统计学意义（P=0.031）；两种治疗计划的骨盆骨髓V10、V20、V30、V40，BSM-IMRT治疗计划明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 IMRT和BSM-IMRT治疗计划OAR剂量学指标比较（±s）

表2 IMRT和BSM-IMRT治疗计划OAR剂量学指标比较（±s）

指标IMRT BSM-IMRT tP直肠V40（%）84.03±12.21 83.53±15.21 0.305 0.773 V50（%）28.91±16.62 30.85±20.70-0.826 0.447膀胱V40（%）69.25±8.91 67.66±9.17 1.403 0.220 V50（%）29.66±6.26 32.08±6.00-2.961 0.031

（续表）

2.3 两种治疗计划横断层面剂量分布图

BSM-IMRT治疗计划的骨盆骨髓10 Gy、20 Gy、30Gy、40 Gy等剂量曲线与IMRT治疗计划相比均向靶区方向有不同程度内收，见图1。

图1 IMRT和BSM-IMRT治疗计划的横断层面剂量分布图

2.4 两种治疗计划剂量验证通过率比较

BSM-IMRT治疗计划的绝对剂量通过率低于IMRT计划，差异有统计学意义（t=3.576，P=0.016））；但两种治疗计划相对剂量通过率比较，差异无统计学意义（t=1.372，P=0.242），见表3。

表3 IMRT和BSM-IMRT治疗计划的剂量验证通过率比较［n=13，（±s）%］

表3 IMRT和BSM-IMRT治疗计划的剂量验证通过率比较［n=13，（±s）%］

通过率IMRT BSM-IMRT tP绝对剂量99.750±0.176 99.466±0.150 3.576 0.016相对剂量99.150±0.622 95.150±7.337 1.372 0.242

两种治疗计划的子野数、MU、CI、PTV的最小剂量（Dmin）、Dmax比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；BSM-IMRT治疗计划PTV的HI和平均剂量（Dmean）高于IMRT治疗计划，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

3 讨论

宫颈癌盆腔放疗中，膀胱、小肠及直肠等危及器官放疗并发症是影响患者生活质量甚至预后的重要因素，受照射剂量亦是主要因素［4］。研究显示，OAR放疗并发症的发生率随受照剂量降低呈明显下降趋势。骨髓功能因受到照射而产生抑制，与照射剂量有关，在受照射50 Gy以上时，可出现完全性的骨髓增生不良［5］，对盆骨骨髓的保护有利于减少骨髓抑制反应，降低患者骨髓抑制的发生率［6］。张丽霞等［7］研究发现，宫颈癌盆腔IMRT中，盆骨的V30和V40与血液毒性的发生无明显相关性，V10大小是预测血液毒性的主要因素，当V10＞90%时，Ⅱ级以上血液毒性的发生率显著增加。Albuquerque等［8］研究显示，盆骨V20＞80%时，Ⅱ级以上血液毒性的发生率将增加4.5倍。Rose等［9］认为，盆骨骨髓V10＜95%且V20＜76%时，可明显减少血液毒性的发生。

本研究发现，在保证PTV的V50≥95%，V55＜1%的前提下可尽量下压骨盆骨髓的剂量百分体积。BSMIMRT治疗计划与IMRT相比，靶区各项指标无统计学意义，均匀性指数HI稍高，靶区平均剂量提高0.36%，与张富利等［2］的研究结果一致。两种治疗计划直肠、膀胱V40、小肠、股骨头等各剂量的体积百分比差异无统计学意义，只有膀胱V50平均增加2%，可能原因是限制骨盆骨髓致使高剂量区向膀胱后壁推移。两种治疗计划的剂量验证对比，BSM-IMRT治疗计划通过率下降，主要原因可能是优化的目标函数增多，本研究中BSM-IMRT治疗计划平均MU数增加了53，计划更加复杂，形成更多小野，但通过率均在95%以上，符合临床要求。BSM-IMRT骨盆骨髓V10、V20、V30、V40分别比IMRT降低1.99%、10.30%、13.79%、26.46%。表明BSM-IMRT治疗计划在减少骨髓受照剂量百分体积的同时并未伤及治疗靶区，未明显增加其他正常组织器官的百分体积受量，与多项研究［10-11］结果一致。张芹等［12］对骨髓单独限量后，靶区的适形度提高，危及器官的受照射剂量没有显著影响，降低了血液学不良反应发生率，骨髓受照剂量>30 Gy时出现完全的增生不良，骨髓功能长期不能恢复。

综上所述，BSM-IMRT和IMRT治疗计划剂量总体差别不大，BSM-IMRT治疗计划可明显降低骨髓受照剂量百分体积，可能有助于降低患者急性骨髓抑制的发生率，提高生活质量，值得在临床推广和应用。但由于本研究样本量较少，缺乏更多临床回访，有待进一步研究。

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