疏肝解郁法治疗卒中后抑郁的系统评价

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脑卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD) 为脑血管疾病后期主要的并发症之一，是常见心理障碍，属于中医学“郁证”范畴，主要表现为抑郁善忧，表情淡漠，静而少动，情绪不宁，或伴失眠善忘，或伴易烦善哭等。临床证候类型以肝气郁滞型最为常见，在主症的基础上伴见善太息，胸胁胀痛，痛无定处，脘闷，暖气，腹胀纳呆，苔薄白，脉弦。肢体功能的下降影响病人情绪，情志低落影响肢体功能恢复，二者相互影响，形成恶性循环。中医在治疗上以疏肝解郁为基本治法，采用疏肝理气类中药，具有独特的优势[1]。本研究采用循证医学的系统评价方法，对疏肝解郁法治疗卒中后抑郁的临床随机对照试验文献进行严格筛选，进一步评价该治法治疗卒中后抑郁的疗效及安全性，以期为临床实践提供更为可靠的证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 试验设计 随机对照试验。

1.1.2 入选对象 ①研究对象：试验研究对象符合《中国脑血管病防治指南》或其他明确的公认偏头痛诊断标准。②干预措施：试验组干预措施为疏肝解郁中药治法；对照组采用单纯西药治疗。④观测指标：至少包括抗抑郁治疗有效率、伴随症状改善情况以及不良反应等中的一项，疗效判定标准为明确公认的。

1.1.3 干预措施 试验组干预措施为疏肝解郁治法，对照组为西药抗抑郁治疗。①试验组中干预措施全部采用单纯的中药口服，未联合西药。对照组的干预措施为单纯西药口服。所有试验均为非交叉试验。②中药组方规律：对纳入13项研究中试验组所用中药汤剂的药物组成进行归纳，可见使用频率较高的中药分布情况。详见表1。

表1 中药应用频率统计分布 次(%)

1.1.4 测量指标 至少包括抗抑郁总有效率、中医证候疗效、不良反应发生中的一项。

1.2 排除标准 ①非随机临床对照试验及所有无对照的试验；②历史性对照，疾病组与非疾病组之间的比较；③按病人特点进行分配的试验(性别、年龄、疾病严重程度、不同病因、地区分布情况等)；④对照组包含中药制剂，影响治疗组中医疗效的判定；⑤疗效评定指标不规范，无统计所需基本数据的临床试验；⑥非临床疗效研究；⑦试验设计有明显错误或缺陷者。

1.3 文献检索 系统全面检索疏肝解郁法治疗卒中后抑郁的临床随机对照试验。 检索范围：CNKI Web：包括国际会议论文全文数据库、中国学术期刊网络出版总库、中国重要会议论文全文数据库、中国优秀硕士学位论文全文数据库、万方数据库、维普数据库。对各数据库进行检索，获得题目与摘要，并进行重复文献筛查，检索日期截至2016年10月13日。

1.4 文献筛选 阅读题目及摘要，排除明显不符合纳入标准的研究文献，对可能符合纳入标准的研究文献进行全文阅读及评价，确定纳入研究，完成文献筛选。

1.5 资料提取 文献资料的提取遵循 PICO原则，主要从研究人群、对照与研究类型、干预措施、结局指标四个方面考核，主要内容：①文献一般情况：文献标题、作者、编号、发表日期等；②研究设计：研究目的、人群、试验设计、疗效及指标观察、统计方法等。针对这几项评价内容，评估纳入研究的文献。

1.6 统计学处理 运用国际循证医学协作网提供的统计软件 RevMan 5.3对所收集的数据进行统计。 运用χ2检验进行异质性检验，若I2大于50%，P<0.1，说明异质性存在，应使用随机效应模型。相反，同质性较好的研究一般选用固定效应模型。 本系统评价所选取测量指标均为二分类变量，相对危险度(RR)具有较好的可解释性，故选用相对危险度及其 95%可信区间(CI)为合并效应量。 通过改变合并效应量和统计分析模型进行敏感性分析，以考察结果的稳定性。 进行倒漏斗图分析，并判断其对称性以检验发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献概况 计算机一次检索：一次检索到93篇文献，其中13篇取于维普数据，80篇自来CNKI Web。手工二次检索：阅读所检索到的93篇文献摘要、关键词，排除与本研究纳入标准不符的69篇文献，剩余24篇。阅读文献内容，排除联合西药作为试验组的5篇，以及中医治疗作为对照组的4篇，单纯针灸、耳穴治疗的2篇，最终有13篇文献纳入此次研究。

2.2 纳入研究基本资料及质量评价 纳入的 13项合格研究中，全部包括疏肝解郁治法及西药抗抑郁治疗两方法，用药疗程为 14 d～60 d，共纳入975例卒中后抑郁病人，其中试验组 497 例，对照组 478例(见表2)。 所有研究均未提及隐蔽分组及盲法，7项研究随机方法不清楚，质量评价详见表3。

表2 研究文献一般情况分析

表3 纳入研究文献方法质量学评价(改良版Jadad量表，满分7分)

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗卒中后抑郁总有效率的 Meta分析 从纳入研究的基本资料可以看出，13项研究[2-14]共纳入975例病人，疏肝解郁治法497例，常规西药抗抑郁对照组 478例，进行异质性检验，结果为χ2=13.12，df=12，I2=9%，P=0.36，P<0.1，说明同质性较好。采用固定效应模型合并效应量后，RR=1.11，95%CI为[1.05，1.17]，P=0.000 01，说明试验组与对照组的治疗结果对比存在统计学意义。从森林图上可看出，中药疏肝解郁法治疗卒中后抑郁相对于西药治疗具有明显优势。详见图1。

图1试验组与对照组总有效率Meta分析图

2.3.2 不良反应 纳入文献中未提及药物不良反应。

2.4 敏感性分析 异质性检验结果χ2=8.72，I2=0%，同质性较好，删除3项[6-7，13]风险性偏大的文章，并采用随机效应模型合并效应量分析，95%CI [1.02，1.10]，P=0.005，说明稳定性较好。详见图2。

图2试验组与对照组总有效率敏感性分析

2.5 倒漏斗图分析 对以抗抑郁总有效率为结局，比较疏肝解郁治法与西药抗抑郁药物治疗卒中后抑郁的13项随机对照试验进行倒漏斗图分析，结果显示倒漏斗图不对称。 提示可存在一定的发表偏倚。详见图3。

图3试验组与对照组总有效率倒漏斗图

3 讨 论

3.1 疗效特点与安全性分析 Meta分析结果显示，采用疏肝解郁方法可提高卒中后抑郁病人的临床疗效，显著改善证候，且结果稳定性较好。未见相关的不良反应报道。

3.2 本研究对临床的指导意义 脑卒中后抑郁的发病与心理、社会、康复等多种因素相关，一方面是脑内神经损害使NE和5-HT 及其通道遭到破坏，导致这两种神经递质水平低下，从而导致抑郁；另一方面是肢体功能的下降导致病人家庭生活、社会生活、工作生活的改变，使抑郁发生或加重。严重影响病人生活质量及康复进程。抗抑郁西药治疗临床应用较为广泛，但口干、便秘、出汗、头痛、头晕、失眠、乏力、食欲减退、焦虑等不良反应较为多见，减低了病人依从性，停药后易复发，久治不愈，长期影响病人的生活、学习及工作[15]。

卒中后抑郁属于中医学“郁证”范畴，脑卒中发病后，肝肾不足，气机郁滞是其病理变化。《景岳全书·郁证》曰： “凡五气之郁，则诸病皆有，此因病而郁也。”《素问·六元正纪大论》所言： “木郁达之。”其治疗也应以疏肝解郁为其治疗大法，综合文献研究结果，多采用柴胡、香附、川芎、合欢皮、青皮等药物来疏肝解郁，同时由于“气为血之帅，血为气之母”，血与气休戚相关，采用川芎、赤芍、牡丹皮、桃仁、红花等活血以达行气之目的。同时兼顾病人体内痰浊等病理产物以及临床表现的不同，适时兼顾化痰、安神等药物。纳入的文献研究中药治疗组多采用柴胡疏肝散、逍遥散、越鞠丸等为基础方进行加减治疗，整体兼顾，综合治疗，取得了较好临床疗效。与抗抑郁西药相比，疏肝理气药物在改善卒中后抑郁病人的临床疗效方面，结果既有统计学意义，又有临床意义，敏感性分析提示结果稳定性较好，无不良反应发生。 中医药具有明显优势，在提高综合疗效、减少不良反应等方面发挥着非常重要的作用，为临床治疗卒中后抑郁提供了较好的临床依据。

3.3 本研究的局限性及未来研究发展方向 本项研究纳入的13篇文献中，整体质量不高，在偏倚性检验后，发表偏倚存在某种程度上影响了结果的可靠性。仅有2项研究提及采用随机数字表法分组，但并未具体描述随机序列的产生，4项研究按就诊顺序随机分组，其余研究所能鉴定为随机对照试验的标志仅是文中提及采用“随机分组”；所有研究均未提及如何分隐蔽分组；所有研究均未采用盲法。但分析后仍可看出，中医药治疗卒中后抑郁在提高综合疗效、减少不良反应方面存在较大优势。

目前中医疏肝解郁法治疗卒中后抑郁的临床观察中，存在临床病理样本量偏小、疗效评价、试验设计不规范等问题，这也是中医药在临床研究上普遍存在的问题。因此，今后应严格遵循循证医学进行临床试验设计，在方法学上多采用随机、盲法，提高研究质量，以期促进中医药的持续进步。

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