深低温间断停循环的脑保护研究进展

刘铭月，吉冰洋

深低温停循环(deep hypothermia circulatory arrest,DHCA)是一种特殊的体外循环技术,是在深度低温条件下阻断全身循环,为心脏外科医生提供一个相对无血的手术野,保证手术的顺利进行［1］。尽管引起组织损伤的DHCA持续时限仍然存在争议,但DHCA时间延长与神经损伤和不良预后相关。据统计,当停循环时间超过40分钟时,择期手术术后中风的发生率为12%,显著的神经功能不全发生率则高达25%［2］。对先天性心脏病矫治术后的小儿,最常见的并发症是影响其生活质量的神经发育障碍［3］。 间断 DHCA(DHCA with intermittent perfusion,I-DHCA)作为DHCA的改良方式,每阻断全身循环一定时间后恢复全身全流量转流,依次阻断循环恢复循环进行,保证包括脑在内的机体多器官的血供［4］。其临床实践已有40余年,应用于肺动脉血栓内膜剥脱术、小儿复杂先天性心脏病矫治术等缺血时间较长、无血术野要求较高的手术［1］。与常规的不间断DHCA(uninterrupted DHCA,UI-DHCA)相比,即便停循环的总时长超过60分钟,I-DHCA对手术死亡率及院内死亡率并无影响［5］,还可减轻脑微血管结构的损伤,促进脑组织代谢的恢复,改善神经系统预后［6］。本文将对I-DHCA与DHCA中脑保护机制的研究进展进行综述。

1 DHCA时脑组织的病理生理改变

1.1 神经细胞损伤机制 在低温和缺氧条件下,细胞坏死和凋亡是引起神经细胞损伤的主要机制［7］,且多发生于大脑皮质、海马和纹状体。随着缺血时间延长,ATP耗竭使细胞膜上的Na＋/K＋泵功能不全,Ca2＋积聚于细胞内激活蛋白酶和脂酶,促进神经细胞坏死的发生,在组织学上表现为细胞核固缩、细胞质肿胀与炎性细胞浸润［8］。细胞凋亡是引起DHCA后神经细胞损伤的另一重要因素,Ditsworth等［9］证实神经细胞凋亡起始于再灌注8小时后,并可持续数天。在此期间,由caspase 3和caspase 8介导的外源性细胞程序性死亡发生活跃,且激活内源性细胞程序性死亡的细胞色素c和凋亡相关因子(factor associated suicide,Fas),在DHCA后的1～4小时内释放明显增多。

此外,神经元极度活跃引发的细胞瀑布级联反应,也可造成神经细胞损伤［7］。 有研究报道［10］,DHCA使脑组织内兴奋性氨基酸如谷氨酸、天冬氨酸释放增加,突触后膜再摄取兴奋性氨基酸增多使细胞膜去极化,大量Ca2＋进入缺血细胞,激活一氧化氮(nitric oxide,NO)合酶引起神经调质NO过量生成,破坏线粒体功能,最终导致神经细胞死亡。应用N-甲基-D-天冬氨酸(n methyl d aspartate,NMDA)受体拮抗剂MK-801,可显著减少NO合成前体瓜氨酸的生成及神经细胞凋亡的发生,NO抑制剂(7-nitroindsazole)预处理也可减轻DHCA后神经元凋亡。

1.2 脑能量代谢改变 深低温虽然可以减少能量物质的消耗［11］,但合并缺血发生时,脑组织代谢及脑细胞能量变化与DHCA、低流量灌注的选择相关［7］。通过磷-31核磁共振光谱评估缺血时脑代谢状态,并测量高能磷酸化合物浓度和细胞内pH值发现,无论是停循环还是5 ml/(kg·min)低流量灌注,都会造成高能磷酸化合物的大量消耗和细胞内明显的酸中毒。而10 ml/(kg·min)低流量灌注时,则可维持脑组织较高的高能量磷酸盐浓度和正常的细胞内pH值。

另外,DHCA时ATP水平的恢复速率与脑缺血时间成反比。在最初将脑皮质温度降至(16.6±3.5)℃时,放射性同位素标记的ATP半衰期为13.3分钟,随着缺血时间延长,尤其在UI-DHCA时间超过40分钟时,其消耗速度增快,甚至接近常温停循环时3.8分钟的半衰期。这将增加神经元损伤的风险,甚至破坏突触的传导功能,发生神经细胞坏死［12］。

2 I-DHCA与脑保护

2.1 I-DHCA恢复全身循环时间的确定 I-DHCA应用的关键在于确定最佳停循环和恢复全身循环时间。脑组织缺氧时,糖酵解生成的乳酸增多,加重对缺血大脑的损伤,适宜的停循环时间促进神经细胞功能的恢复。早期动物实验发现［13］,直肠温度为15℃时停循环100分钟,每停循环25分钟后按50 ml/(kg·min)流量全身灌注5分钟。可减轻脑水肿,增加脑氧合血红蛋白浓度,且术后神经行为和组织学评分均优于UI-DHCA。相应的临床研究也表明［8］,直肠温度为18℃时,在停循环后的第一个20分钟机体维持有氧代谢,30分钟后即转变为无氧代谢。当停循环20分钟后再恢复全身循环10分钟,可维持90%的动脉血氧饱和度,恢复脑氧合血红蛋白浓度至转流前水平,并完全消除氧债。因此在深低温18℃时,最佳停循环时间不宜超过20分钟,且恢复全身循环时间需保证完全抵消氧债［14］。

2.2 I-DHCA脑保护机制 I-DHCA主要通过改善脑组织氧供需平衡和减轻神经细胞损伤,发挥脑保护作用。动物实验中发现［15］,应用I-DHCA停循环60分钟,每停15分钟后全身转流1分钟,其酸中毒程度和脑矢状窦氧饱和度较DHCA组有显著改善,并能促进脑组织氧代谢率(cerebral metabolism rate of oxygen,CMRO2)恢复正常。 Schultz等［5］进一步研究证实,I-DHCA的脑保护作用还取决于间断灌注时的流量,再灌注流量为80 ml/(kg·min)时,可为包括脑组织在内的全身多器官提供充分的氧供,明显改善机体氧合,同时抑制细胞外多巴胺释放的过量增加,以减轻缺氧时其对神经元的破坏。另外,应用血液间断灌注时,脑组织氧合效果明显优于应用血液代用品间断灌注［15］。

在分子水平上,I-DHCA可减少促凋亡蛋白如caspase的释放,抑制促凋亡途径的发生,并促进bcl-2等抗凋亡蛋白的表达,从而减轻神经细胞凋亡［7］。 电镜下比较脑超微结构变化［15］,I-DHCA 组微循环床无明显改变,未见细胞基底膜增厚,神经元、血管内皮细胞及星形胶质细胞形态正常,而在UI-DHCA组脑血管内皮细胞、星形胶质细胞及其细胞器严重水肿,血管塌陷及神经元细胞周围大量空泡形成。此外,脑组织超微结构变化和CMRO2之间的相关性表明,CMRO2的降低程度可作为DHCA后神经损伤的标志,在长时间的复杂先天性心脏病矫治术中,通过氙气间隙技术监测CMRO2可作为脑保护的策略之一［16］。

2.3 I-DHCA对术后神经功能的影响 对缺血时间较长的手术,I-DHCA可降低术后神经系统并发症的发生。经历长时间UI-DHCA的小儿患者,更易发生术后神经功能紊乱和运动发育延迟,且术后智商水平与UI-DHCA持续时间呈反比［17］。Pizarro［18］等比较在1岁行先天性心脏病矫治术时分别应用UI-DHCA或I-DHCA的婴儿,在2岁时的神经发育状况,提出与不超过45分钟的UI-DHCA相比,I-DHCA尽管延长停循环的总时间,但对小儿神经发育预后的影响二者无明显差异。有学者分析,这是由于先天性心脏病患儿疾病的严重程度及患儿本身因素,而非DHCA的应用及其持续时间,是14个月龄内进行单心室重建手术神经发育预后的独立危险因素［19］。

对成人而言,Morsolini等［20］通过脑近红外光谱技术,确定肺动脉血栓内膜剥脱术患者的间断灌注时长。发现I-DHCA不仅有助于术后呼吸功能的恢复、缩短机械通气时间和减轻术后感染,在延长总停循环时间的前提下,还可降低舞蹈样动作、躁动、清醒延迟等术后短暂性神经功能不全的发生。近期,有研究提出对老年患者采用中低温I-DHCA,并缩短每次停循环时长以改善终末器官的灌注［21］。对于这一灌注策略,仍然存在争议［16］。

3 结 语

I-DHCA在间断灌注期间通过提供代谢底物维持氧供需平衡,减轻包括脑组织在内的多器官缺血性结构损伤。与长时间UI-DHCA相比,I-DHCA不仅可以延长停循环的总时间,还可降低术后神经系统并发症的发生。对于肺动脉血栓内膜剥脱术、小儿复杂先天性心脏病矫治术等缺血时间长、无血术野要求较高的心血管手术,I-DHCA既是灌注技术,也是有效的脑保护策略。因此,确定I-DHCA恢复循环的最佳时间,以增强包括脑在内的机体多器官对缺血再灌注损伤的耐受性,是I-DHCA脑保护创新和有效的研究方向。

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