结直肠癌脑转移的临床现状及诊疗进展

袁子茗 王贵玉 王锡山

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球危及人类生命和健康的常见肿瘤之一，其发病率和死亡率历年居高不下。随着医疗诊疗技术的不断提升，结直肠癌患者的整体预后较以前有所改善，其中转移性结直肠癌患者的预后较前明显改善。相关靶向化疗药物的研发，多学科综合治疗概念的提出，尤其对肝肺转移的结直肠癌的治疗日趋成熟。与此同时，以前很难诊断明确的结直肠癌脑转移（brain metastases，BM）发病率逐渐增加，这与影像诊断技术的不断提升、患者生存期的延长有关。对于处于终末期的结直肠癌脑转移患者，同样需采取积极有效的治疗方案，达到减轻患者痛苦，延长患者终末生存期的目的。现阶段，结直肠癌脑转移患者仅占结直肠癌患者的1～3%［1］，对结直肠癌脑转移患者的治疗水平尚未成熟。本文将结合结直肠癌脑转移的转移机制、临床特征、现阶段实施的治疗方案，以及相关回顾性分析等进行总结阐述，望对今后的临床诊治提供些许帮助。

一、结直肠癌脑转移相关机制研究

结直肠癌脑转移最主要途径为血行转移。结直肠的静脉回流主要通过门静脉系统，所以结直肠癌的血行转移一般先到达肝脏，继而到肺脏，再经过整个循环系统到达其他脏器。根据解剖功能差异，将结肠分为左半结肠和右半结肠。由于左半结肠的部分静脉回流不经过门静脉，而直接进入下腔静脉，从而更容易发生血行转移，据相关病例报道，左半结肠癌的肺转移患者发生率为50～85%，远高于其他结直肠癌患者整体的肺转移率（10～20%）［2-3］。脊柱静脉系统是血行转移的另一条途径，脊柱静脉系统没有静脉瓣，肿瘤在后纵隔受到挤压时，肿瘤细胞可以直接通过脊椎静脉系，不经过肺脏，直接进入脊椎，甚至造成脑转移，所以脑转移瘤也会在没有其他脑外转移的情况下成为结直肠癌的首发临床症状出现。

脑转移瘤的周围存在滋养血管，滋养血管对于肿瘤的脑转移血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在促进肿瘤滋养细胞生成过程中起到重要作用，为脑转移瘤提供充足营养。研究者证实，在小鼠的结肠癌脑转移模型中检测到转移细胞的VEGF mRNA及其下游蛋白质的高表达，这一发现证实了血管生成在结直肠癌脑转移进展中的作用［4］。大脑的微环境对脑转移瘤的形成同样起到重要作用。脑组织基质中富含细胞黏合素、层黏连蛋白、脂多糖，纤连蛋白和胶原含量相对较少。胶质细胞的生物学功能与其他器官不同，这为脑转移细胞造就特殊微环境。

现阶段，基因测序的开展为研究疾病起到了举足轻重的作用，结直肠癌的研究进入基因分子时代，根据微卫星不稳定型、代谢异常型等可将结直肠癌分为不同分子亚型。原癌基因如KRAS、BRAF、NRAS等的突变可造成结直肠癌的发生和转移，其中RAS的突变可增加肿瘤对血管的侵袭能力，发生血行转移［5］。

从基础的解剖学到现今的基因层面的探究，人们对于肿瘤发生发展的认识也在不断进步，肿瘤的侵袭与转移是一个复杂的网络系统，需要我们继续不断的探索，积极开展相关基础研究，为今后的诊疗提出更高层次的平台。

二、结直肠癌脑转移的诊断与鉴别诊断

结直肠癌脑转移多为结直肠肿瘤疾病的终末期，当患者出现脑转移后，多已经有脑外的其他脏器转移，如肝脏、肺脏等。脑转移起病危急，一旦出现神经系统症状，进展快，随时危及患者生命。但仍有报道指出，脑转移可作为结直肠肿瘤的首发临床症状［6］。

脑转移瘤的诊断主要依靠影像学，头部常见的影像学检查为CT和MRI，可以清楚的观察到肿瘤的部位、数量、大小、与周围组织的关系。CT平扫多呈现低密度或混杂密度不均影，多数为类圆形或圆形，常多发，但如果单独行CT平扫，无法鉴别脑转移灶与周围脑组织的关系，因此建议再行CT增强扫描，转移灶在增强扫描时可有不同程度的强化，形态多样，可见结节状、或不规则形状，水肿区有明显强化。但CT检查的假阳性率略高，而且对小于5 mm的病灶显示欠佳。MRI与CT相比，前者具有更好的软组织对比度，更清晰的分辨出脑内各部位之间的解剖关系，以便早期发现转移瘤。脑转移瘤诊断的金标准为病理学穿刺活检检查。当患者脑内占位性病变无法确诊，必要时可以手术探查以明确诊断。

脑转移瘤若为多发并伴有周围水肿征象，增强扫描呈现强化，结合患者相关肿瘤病史不难诊断。但如果患者为单发脑内肿瘤，显示密度不均时，需与脑胶质瘤相鉴别，若密度较高而无明显水肿，需与脑膜瘤等鉴别。脑膜瘤多靠近颅骨，局部颅骨可有增厚、变薄，肿瘤在增强扫描时多呈现均匀一致的强化。部分转移瘤还应与脑结核相鉴别，脑结核平扫可见钙化，增强扫描多为结节或环形增强，需结合临床资料加以判断。脑脓肿平扫为等密度或略高密度，脑脓肿环多为厚薄均匀，少数外厚里薄且厚薄移行均匀，内外壁较光滑或内壁比外壁光滑。另外多发小结节状转移且周围无明显水肿者还应与脑囊虫病等鉴别［7］。

三、结直肠癌脑转移的临床表现

脑转移瘤的临床表现与原发癌的时间关系有三种：早发型、同步型、后发型。早发型是指首先出现脑部神经系统症状，之后才发现并找到原发灶；同步型指脑部症状与原发灶症状同时出现；后发型指确诊原发灶后经过一段时间才出现脑部症状。

结直肠癌脑转移的患者主要临床表现与脑部实体肿瘤症状相似，可表现为颅内压增高（头痛、呕吐、视神经乳头水肿）、精神异常、癫痫发作以及局限性定位症状。肿瘤长在不同的脑功能区，相应的临床表现也不同：额叶的肿瘤会导致精神异常；顶叶的肿瘤可造成单侧肢体感觉异常；颞叶的肿瘤可产生幻嗅；肿瘤长在脑干或小脑可造成偏瘫或蹒跚步态；也有少数病人无任何临床症状。多发性脑转移瘤，可见于双侧大脑半球或双侧小脑半球、脑干等部位。

四、结直肠癌脑转移的治疗

结直肠肿瘤脑转移的发病率近年来逐年增高，临床中的患者现需要规范化诊疗方案，借鉴国外相关病例，因脑转移患者个体差异较大，脑转移绝大部分患者为终末期，多合并其他脑外脏器的联合转移，故诊疗方案的确定绝大部分因素取决于患者的身体情况。我国对脑转移的患者进行病例分析与讨论，同国外一样，总体的治疗目标为缓解患者的精神神经症状，控制病情进展，提高患者生活质量，尽量延长生存期。治疗方式的选择直接影响患者生存质量以及总生存期［8］。目前，国内外认可的治疗方案有手术治疗、放疗、化疗。

手术切除目前是治疗单发的脑转移实体瘤的金标准，随着围手术期管理水平的不断提升，手术治疗相关并发症发生率明显减少。相关回顾性文献报道，针对合适的结直肠癌脑转移患者以手术为基础的综合性治疗，不仅可以迅速缓解患者神经系统症状，也能延长患者终末生存期［9］。对于单发转移瘤，原发灶切除且无其他部位转移的患者，若一般状态尚可，可考虑脑转移灶切除；当其原发灶未切除或无法切除、颅内压增高且有脑疝形成可能的患者，可先考虑脑转移灶切除，待症状缓解后考虑切除原发癌。对于多发转移瘤或转移瘤位于重要功能区，可考虑临时做减压术或颅外引流术，其中瘤体较大者，可先考虑优先切除，以缓解症状，后采取其他辅助治疗。

放疗也是结直肠癌脑转移的治疗方法。目前尚无明确指南指出结直肠脑转移患者术后是否应该全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT），但有统计指出术后联合全脑放疗可以改善患者生存期［10］。全脑放疗适合广泛脑转移、一般状态较差、手术切除困难、无明显神经系统症状的患者。但全脑放疗过后可能出现脑水肿、颅内压增高、一过性神经系统症状等不良反应，应根据不同患者病情制定不同放疗剂量。近几年，立体定向放射治疗（stereotactic radiosurgery，SRT）的不断开展改善了结直肠癌脑转移患者的预后。SRT主要用于直径≤3 cm的转移灶，尤其是直径＜1 cm的病灶，或是病灶位置较深无法行手术切除者，脑转移灶的数量并不制约SRT的应用。虽然结直肠癌的脑转移对放疗相对不敏感，但SRT可通过旋转聚焦照射使局部放射剂量显著提高，有可能加强转移灶的局部杀伤力，并且其照射范围小，可严格保护正常组织［11］。国内研究观察到结直肠脑转移患者经过手术、放疗、化疗等一系列治疗方式，神经系统症状得到很大改善，生存期显著延长［12］。

化疗及靶向治疗同样是结直肠癌脑转移患者的治疗方法之一。通常认为，脑组织中存在血脑屏障，除小分子（小于200 daltons）脂溶性药物，大分子药物很难通过血脑屏障，通常不将化疗作为首选。近期研究表明，脑转移患者的脑组织并不存在完整的血脑屏障，并且放疗也能改变血脑屏障的通透性［13］，故越来越多的化疗药物试着应用于脑转移患者。由于结直肠癌脑转移为本病的终末期，发现脑转移瘤时多半已经应用全身性化疗药物，对脑转移瘤是否存在耐药性无法短期评定。随着靶向药物的出现，不仅在肝转移、肺转移患者中得到确切疗效，在脑转移患者中同样得到受益。贝伐珠单抗是一种重组人源化、人鼠嵌合抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，能特异性阻断VEGF的生物效应，抑制肿瘤新生血管，延缓肿瘤生长和转移，贝伐珠单抗通过与VEGF特异性结合，改良肿瘤微血管结构，降低血管密度，改善血管通透性，使肿瘤血管正常化，增加肿瘤细胞对化疗药物的摄取，从而提高化疗效用。近年来NCCN指南推荐将贝伐珠单抗作为转移性结直肠癌的一线及二线治疗的药物。

综上，结直肠癌脑转移发病率较结直肠肝脏、肺脏转移低，大约在0.3～9%［14］，尽管发病率低，但中位生存期比其他疾病脑转移更短，主要原因可能是：结直肠癌术后随访中脑检查不作为常规体检项目，脑转移患者一般有神经系统症状后前去行脑部检查，导致脑转移患者发现时就相对晚期；结直肠肿瘤病理分型大多为分化良好的腺癌，脑转移灶中脂质成分较多，对放化疗有一定耐受能力。从最初的姑息性治疗，到目前针对脑转移患者所采取的以手术治疗为主，放化疗为辅的综合治疗方案，技术的不断提升，靶向药物的逐渐应用，新型药物的不断研发，在逐渐改善终末期患者生存质量，但也存在一定局限性，尤其在首选治疗方案上的选择需考虑多方面因素，且尚未有明确指南引导我们规范化治疗结直肠癌脑转移。总体来说，随着近些年医疗水平的不断提升，结直肠癌脑转移的患者不断从中受益，改善了患者终末期生存质量，尽可能延长了生存期，今后，我们应积极开展多学科协作治疗（multiple disciplinary treatment，MDT），为患者选择最佳治疗模式，在药物研发上，探索癌症分子和机体的关系，通过内外科以及多学科协作治疗，从实质上延长患者生存期。

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