结直肠癌治疗疗效评价标准的研究进展——挑战与进步

曲秀娟 刘云鹏

随着抗肿瘤药物的不断进展，疗效表现方式的差异，抗肿瘤治疗的疗效评价也历经几多变迁。从最初评价化疗药物疗效的WHO和RECIST标准，到抗血管治疗的CHOI标准和CT形态学等，以及最新的免疫治疗的疗效评价标准，每一种评价标准都是在新疗法对现有标准的挑战中被提出并完善。

一、化疗疗效评价

最早的药物抗肿瘤治疗是化疗，主要是通过抗肿瘤增殖和诱导凋亡发挥作用。在临床实践中主要表现为肿瘤的扩大和缩小。相应的疗效评价标准也主要是评估肿瘤大小的变化，如世界卫生组织（World Health Organization，WHO）标准和RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）标准［1］。

（一）WHO标准

1979年WHO确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准，一定程度上解决了临床上对化疗疗效评价的要求。但是，随着临床实践的不断挑战，发现了诸多WHO疗效评价标准的不足之处：（1）WHO把可评价和可测量病灶混为一体；（2）未明确规定最小病灶的大小及病灶数量；（3）PD（progression disease）定义在涉及单个病灶还是全部肿瘤不明确；（4）CT（computed tomography）和MRI（magnetic resonance imaging）等影像学方法己被广泛应用。这些不足促使我们探讨新的评价标准，而RECIST（response evaluation criteria in solid tumors）标准就是在这样的背景下诞生。

（二）RECIST标准

RECIST标准是在WHO疗效评价标准的基础上进行了必要的修改和补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法，保留了WHO标准中的CR（complete response）、PR（partial response）、SD（stable disease）、PD（progression disease）。RECIST疗效评价标准首次在1999年美国的ASCO（American Society of Clinical Oncology）会议上被介绍，并于同年的JNCI（Journal of the National Cancer Institute）杂志上正式发表。

RECIST疗效评价标准与WHO标准的最大区别在于：（1）WHO是两最大垂直径乘积变化，而RECIST是最大径总和变化；（2）WHO的PR是缩小50%，维持4周，而RECIST是缩小30%，维持4周；（3）WHO的PD是增加25%病灶，而RECIST是增加20%。

RECIST标准的优点在于更科学的理论基础，简化测量步骤，减少误差，重复效果更好。RECIST 1.1发表于2009年欧洲癌症杂志。

但是，WHO和RESIST还存在共同不足之处：以影像学作为疗效评价的唯一标准，以局部的疗效来判定疾病的整体治疗效果；仅以瘤体持续缩小4周以上来评价，反映的是近期疗效；以单一的客观标准来反映复杂的人体病变，忽视了人的主观感受以及生存时间。

目前也开始了关于功能影像学对化疗疗效的探讨。最新文献显示，PET-CT（positron emission tomography-computed tomography），SUV（standardized uptake value）下降更为重要的是，随着靶向治疗时代的到来，尤其是抗血管治疗的广泛应用以及免疫治疗时代的到来，RECIST标准给临床实践带来了很多困惑。

二、抗血管新生治疗疗效评价

随着抗血管新生药物在临床应用的增加，我们越来越多地观察到，一部分患者的肿瘤体积虽然增大到RECIST标准的PD范畴，但是肿瘤内部显著液化，且继续应用原方案治疗有效。另外，也会出现病灶虽然体积没有明显缩小，但是内部出现空洞，实际的实质成分的直径已经显著缩小的现象。2008年JCO发表的对AVF2107的亚组分析显示：即便是SD或PD患者，继续应用贝伐珠单抗加原方案治疗仍可获得生存获益，强烈提示RECIST标准不能准确的评价抗血管治疗的疗效。究其机制，主要是因为化疗往往体现为抗细胞增殖，肿瘤直径缩小，而抗血管治疗则不仅表现为直径的变化，密度也会有改变。因此，化疗时肿瘤退缩表现为数目减少、大小变小，而抗血管治疗肿瘤退缩时数目或直径可能有变化也可能没有变化，但是密度却可能发生明显改变。这时RECIST标准，往往就不再适用了。

目前可用于抗血管治疗疗效评价的技术手段包括微血管密度测定、CT双能量增强、CT灌注和MR灌注、超声检查和PET成像等。可用于抗血管治疗的评价标准主要包括CHOI、MASS、mRECIST（modified response evaluation criteria in solid tumors）和CT形态学等。

（一）CHOI标准

2004年，Choi发现在GIST中以FDG-PET为标准，与肿瘤直径相比，肿瘤密度能更有效地评估伊马替尼的疗效。而CHOI标准就是利用CT同时评价大小和Hu值（肿瘤密度）的变化。研究结果显示，伊马替尼治疗GIST（gastrointestinal stromal tumors）后，利用RECIST标准判定的SD和PR的患者的临床获益相似，RECIST标准与OS不具有很好的相关性，提示该方法不能很好的评价这类靶向治疗。但是，CHOI标准评价与OS却有良好相关性。这个研究提示，肿瘤密度的变化和大小的变化对疗效评价同等重要。

（二）mRECIST标准

AASLD-JNCI指南推荐的mRECIST标准则是考虑到肿瘤密度的变化和大小的变化之后，对RECIST标准的更新，更加注重评价有活性的肿瘤部分的大小，标准如下：CR，所有靶病灶的任何肿瘤内动脉增强消失；PR，以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶变量（动脉期增强）直径总和至少减少30%；SD，任何既不符合PR也不符合PD的情况；PD，治疗开始时以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶变量（动脉期增强）直径总和至少增加30%。

（三）CT形态学标准

CT形态学标准顾名思义，兼顾了肿瘤的密度和强化，将CT结果分为3级：（1）转移灶整体密度均质，低密度，边界薄，清晰，边缘强化如果初始存在，完全消失；（2）转移灶整体混合密度，边界可变，边缘强化如果初始存在，部分消失；（3）转移灶整体密度不均，边界厚，不清，边缘强化可有。并据此，将疗效定位三种：（1）最佳缓解，组3或组2转为组1；（2）部分缓解，组3转为组2；（3）无缓解，组别无变化或增加。

2009年发表在JAMA的论文，在贝伐单抗治疗结直肠癌肝转移时，分别使用CT形态学标准和RECIST评估缓解，并分析其同病理缓解和患者生存的相关性。研究结果显示CT形态学分级同OS显著相关，而RECIST标准与OS无显著相关性。对病理少量缓解，CT形态学部分有效或无效比RECIST疾病稳定或进展（SD or PD）有更好的预测特异性。这项研究直面现有的RECIST标准在抗血管新生治疗转移性结直肠癌时的不足，并显示出不仅大小，强化的方式、密度等对疗效评价也非常重要。

除CT形态学外，近年来还有一系列的功能影像学的方法出现，如CT灌注成像（CTP）。已有数据证实，CTP对抗肿瘤血管靶向药物（如贝伐珠单抗）尤为重要。另外还有DCE-MRI（动态增强磁共振），多项研究发现DCE-MRI参数的改变与索拉非尼、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等的疗效显著相关。尽管，已经有很多评价标准显示除了超越RECIST标准的优势，但是，究竟哪种标准是抗血管治疗的临床最适标准，还有待进一步探索。

三、免疫治疗疗效评价

近年来，免疫治疗在抗肿瘤领域地位不断攀升。在肠癌治疗中，微卫星不稳定性的鉴定，已经成为免疫治疗的一个神奇的疗效预测因子。但是，随之而来的是RECIST标准的再次被挑战。在临床实践中，我们发现，接受免疫治疗的患者，虽然治疗后出现一过性的肿瘤增大、新病灶增加等PD的表现，但是一部分患者却仍然能从继续应用免疫治疗中获益，强烈提示现有的RECIST标准对免疫治疗疗效评价的不足。而发表在2016年JCO杂志的论文，更是明确提出RECIST标准显著低估了免疫治疗的疗效。

其实，这些不足的根源在于免疫治疗机制的特殊性。众所周知，免疫治疗发挥作用主要通过3步：（1）治疗后即出现免疫细胞活化和T细胞增殖；（2）活化的免疫细胞介导临床可测量的抗肿瘤效应（常在治疗后数周或数月产生）；（3）一般在首次治疗后数月才对患者生存期产生影响。

由于这种机制的存在，在临床实践中，我们可能观察到两种现象的发生：一方面，由于扩增的炎性细胞的浸润，造成肿瘤体积增大的现象。因此，出现了免疫治疗假进展的定义。早期假性进展：根据irRC（the immune-related response criteria）标准，在12周内首次影像学评估肿瘤负荷增大≥25%，再次影像学评估不能确认进展的情况为早期假性进展。晚期假性进展：根据irRC标准，在12周后任意一次影像学评估肿瘤负荷增大≥25%，再次影像学评估不能确认进展的情况为晚期假性进展。另一方面，则表现为免疫治疗疗效的延时性。因此，临床研究在研究免疫治疗疗效时，都会增加一个指标，中位起效时间。目前的结果显示，免疫中位起效时间大约在2～3个月左右。

因此，新的、适用于免疫治疗的疗效评价标准的确立迫在眉睫。目前，免疫相关评价标准主要包括 irRC和iRECIST等。

免疫治疗评价标准irRC是在WHO标准基础之上，于2009年建立，其最主要变化包括对于新发病灶的描述：新发病灶至少5 mm×5 mm；最多10个内脏病灶，每个器官最多5个病灶和5个皮肤病灶可计入测量。而iRECIST是在基于RECIST1.1标准提出，关于治疗反应的定义都被冠以前缀“i”，以与RECIST1.1相区别，“immune” complete response（iCR），“immune”partial response（iPR），“immune”unconfirmed progressive disease（iUPD），“immune” confirmed progressive disease（iCPD），以及“immune”stable disease（iSD）。与RECIST1.1相比，iRECIST的主要变化表现在iCR，iPR和iSD确定之前，可以是iUPD，而非iCPD。新病灶被认定为iUPD，只有当下一次评估时出现另外的新病灶或者已发现的新病灶增大（新病灶总和增加≥5 mm，或者非靶病灶增加）才并确认为iCPD。总而言之，iRECIST关于新病灶的评估非常特别，疾病是否进展需要被确认。当出现新病灶（iUPD）而患者表现为临床稳定时，应该继续治疗。

虽然，新的标准一定程度上提高了免疫治疗疗效评价的准确性，但是，仍有很多问题有待解决，比如评价的时间点，随访的间期，评价的技术手段以及是否有必要增加动态组织活检等。在2015到2016年间，RECIST工作组成立了分会，专门讨论如何建立和验证iRECIST标准，并于2016年确定RECIST1.1仍然作为免疫治疗临床研究的主要研究终点，而iRECIST则作为探索性研究终点，个别情况下可作为共同主要研究终点。

综上，随着抗肿瘤治疗方法的不断进步，疗效评价标准也在不断更新。其原因主要在于每种治疗手段的作用机制不相同，疗效表现方式也必然不同。化疗主要是杀伤肿瘤，表现在肿瘤体积的变化；抗血管治疗主要作用于微环境，会影响大小或活性，表现在体积和密度的变化；而免疫治疗需要先激活免疫系统再抑制肿瘤，表现出来的肿瘤增大，主要源于T细胞的增多和浸润，掩盖了真实疗效。因此，抗肿瘤治疗的疗效评价标准也从单纯评价大小、体积变化的WHO和RECIST标准，到增加了密度等指标的CHOI和CT形态学等，再到打破常规、考虑到假进展等免疫治疗特点的免疫治疗疗效评价标准。总的来说，在现阶段，化疗的评价相对规范，但是抗血管新生和免疫治疗的疗效评价尚有一定的不足之处，需要在未来的临床研究中进行深入的探讨。

[ 1 ] Litière S, Collette S, de Vries EG, et al. RECIST–learning from the past to build the future [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2017, 14(3): 187-192.

[ 2 ] Ma B, King AD, Leung L, et al. Identifying an early indicator of drug efficacy in patients with metastatic colorectal cancer - a prospective evaluation of circulating tumor cells, 18F-fluorodeoxyglucose positron-emission tomography and the RECIST criteria [J]. Ann Oncol, 2017 Mar 30. [Epub ahead of print]

[ 3 ] Faivre S, Demetri G, Sargent W, et al. Molecular basis for sunitinib efficacy and future clinical development [J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6(9): 734-745.

[ 4 ] Choi H, Charnsangavej C, Faria SC, et al. CT evaluation of the response of gastrointestinal stromal tumors after imatinib mesylate treatment: a quantitative analysis correlated with FDG PET findings [J].American Journal of Roentgenology, 2004, 183(6): 1619-1628.

[ 5 ] Benjamin RS, Choi H, Macapinlac HA, et al. We Should Desist Using RECIST, at Least in GIST [J]. Journal of Clinical Oncology,2007, 25(13): 1760-1764.

[ 6 ] Blanke CD, Demetri GD, Mehren MV, et al. Long-Term Results From a Randomized Phase II Trial of Standard- Versus Higher-Dose Imatinib Mesylate for Patients With Unresectable or Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors Expressing KIT [J]. Journal of Clinical Oncology, 2008, 26(4): 620-625.

[ 7 ] Lencioni R, Llovet JM. Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma [C] //Seminars in liver disease. ©Thieme Medical Publishers, 2010, 30(01): 52-60.

[ 8 ] Wolchok JD, Hoos A, O’Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria [J]. Clinical cancer research, 2009, 15(23): 7412-7420.

[ 9 ] Hoos A. Evolution of end points for cancer immunotherapy trials [J].Annals of Oncology, 2012, 23 (Suppl 8): viii47-52.

[ 10 ] Grothey A, Hedrick EE, Mass RD, et al. Response-independent survival benefit in metastatic colorectal cancer: a comparative analysis of N9741 and AVF2107 [J]. Journal of Clinical Oncology,2008, 26(2): 183-189.

[ 11 ] Chun YS, Vauthey JN, Boonsirikamchai P, et al. Association of computed tomography morphologic criteria with pathologic response and survival in patients treated with bevacizumab for colorectal liver metastases [J]. JAMA, 2009, 302(21): 2338-2344.

[ 12 ] Ng CS, Charnsangavej C, Wei W, et al. Perfusion CT findings in patients with metastatic carcinoid tumors undergoing bevacizumab and interferon therapy [J]. American Journal of Roentgenology,2011, 196(3): 569-576.

[ 13 ] Mehta S, Hughes NP, Buffa FM, et al. Assessing early therapeutic response to bevacizumab in primary breast cancer using magnetic resonance imaging and gene expression profiles [J]. J Natl Cancer Inst Monogr, 2011, 2011(43): 71-74.

[ 14 ] Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, et al. Evaluation of immune-related response criteria and RECIST v1. 1 in patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab [J]. Journal of Clinical Oncology, 2016, 34(13): 1510-1517.

[ 15 ] Ades F, Yamaguchi N. WHO, RECIST, and immune-related response criteria: is it time to revisit pembrolizumab results? [J]. Ecancer medical science, 2015, 9: 604.

[ 16 ] Seymour L, Bogaerts J, Perrone A, et al. iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics [J].Lancet Oncol, 2017, 18(3): e143–e152.