原发性肝细胞癌合并门静脉癌栓的研究进展

尚丽明 覃玮 徐静

近20年我国原发性肝细胞癌（以下简称“肝癌”）治愈率并未得到明显提高，接受肝癌根治性切除术患者中，约有70%的患者术后5年内复发；即使接受肝移植手术，5年内复发率仍有5%～30%［1］。肝癌细胞的生物学特性和肝脏内部脉管解剖学特点，使肝癌在进展过程中极易发生肝内转移并侵犯肝门静脉，形成门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）。有报道肝癌合并PVTT在手术患者中发生率为5.4%～26.0%［2］，在尸检中发生率为44.0%～62.2%［3］。同时，PVTT也是导致肝癌预后不良的重要因素和影响治疗效果的“瓶颈”，此类患者若不接受治疗，中位生存时间仅为2.5～4.0个月，PVTT是影响肝癌术后早期复发的独立危险因素［4］。

近年来随着对PVTT的研究不断深入，对其形成机制和生物学标志物亦了解深入。在治疗上，我国多中心临床实践认为以手术治疗为主，联合放化疗及分子靶向治疗的多学科综合治疗（multi-disciplinary team，MDT）模式能获得更好疗效［5-6］。本文就近年肝癌合并PVTT的研究进展作一综述。

1 门静脉癌栓的形成机制

PVTT是肝癌细胞侵犯门静脉主干或分支的管腔内生长出的癌性栓子，是肝癌进展的重要标志。虽然现有的基础研究初步发现PVTT的形成机制与门静脉逆流机制、肝癌瘤体内部血管结构变异、凝血机制异常以及一些microRNA和蛋白组学表达异常有关，但具体机制尚未明确。国内外已建立多种诱发性或移植性肝癌动物模型，但尚无专门用于研究PVTT的动物模型。近年来，将新鲜人癌栓标本移植到兔门静脉，构建兔移植性PVTT模型［7］被认为是较理想的研究模型。观察该模型发现，在癌栓形成早期（小于2周），主要由邻近门静脉终末分支供血。随着癌栓进展，癌栓组织边缘仍由门静脉分支供血，但癌栓内部则主要由肝动脉供血。以上研究表明，PVTT的血供是一个动态变化的过程，不同阶段的肝动脉及门静脉血供比例不同；同一阶段的不同人群肝动脉与门静脉血供比例亦不同［8］。

2 PVTT的分型

PVTT发生的部位、范围与患者预后密切相关。国际上肝癌合并PVTT临床分型（不包括微血管侵犯）有两种，即程式分型［9］和日本VP分型。程式分型根据癌栓侵犯门静脉的范围将PVTT分为以下类型：Ⅰ型，癌栓侵犯门静脉二级及以上分支，其中I0型表示微血管癌栓；Ⅱ型，癌栓侵犯门静脉一级分支；Ⅲ型，癌栓侵犯门静脉主干；Ⅳ型，癌栓侵犯肠系膜上静脉或以上。相较日本VP分型，程式分型单独列出了对临床预后指导意义重大的I0型微血管癌栓，以及无争议性不能手术切除的Ⅳ型肠系膜上静脉癌栓，有较好的临床预后评估相关性，有利于临床治疗选择。

3 PVTT的干预性治疗

3.1 手术治疗

对肝癌合并PVTT的干预性治疗，东西方学者有较大分歧［10-11］：以欧洲肝病学会为代表的学者将肝癌合并PVTT归为巴塞罗那分期（BCLC）C期，认为靶向药物索拉非尼是唯一的治疗选择。而亚太肝病学会专家共识［12］则认为只有肝癌出现远处器官转移、下腔静脉癌栓和门静脉主干癌栓（mPVTT）形成时，才不考虑外科手术治疗。韩国和日本学者也认为［13］，虽然索拉非尼是目前BCLC C期肝癌的标准治疗方法，但大量实践表明以外科手术治疗为主，联合经TACE、放射性治疗（RT）和索拉非尼的综合性治疗是更优的治疗选择。在日本，肝癌合并PVTT接受手术治疗的围手术期死亡率在0～10%之间，中位生存时间为8～22个月，术后1年生存率最高可达69.6%［14］。有学者总结了亚太地区多中心大样本病例，认为BCLC中期的患者，手术治疗较TACE效果好，且不增加患者围手术期并发症和死亡风险，BCLC中期的治疗指南应当重新定位外科手术治疗的重要性［15］。在东方国家，尤其是我国，许多肝癌首诊时已处于中晚期，PVTT发生率远高于欧美国家，这亦是东西方产生分歧的重要原因。

随着外科技术的发展，手术完整切除肝癌原发灶和肉眼可见的PVTT已不是难题，肝癌合并PVTT不应是肝癌切除术的禁忌证［16］，患者在围手术期的安全性亦已得到保证。一项Meta分析［17］显示，肝癌合并Ⅰ/Ⅱ型PVTT行手术治疗较TACE预后更好。刘允怡院士联合国内多位专家的一篇报道［18］指出，肝癌合并各型PVTT的患者，手术后围手术期的死亡率为0～5.9%，中位生存时间为8.9～33.0个月。不同中心的研究［19］的亚组分析亦显示，Ⅰ/Ⅱ型PVTT患者围手术期死亡率仅为0～3.1%，5年生存率为10%～59%，显著优于Ⅲ/Ⅳ型PVTT患者（围手术期死亡率0～28%，5年生存率0～26.4%）。我国另一项涉及多个中心共纳入1 500例PVTT的病例对照研究［20］比较了不同方式治疗肝癌合并PVTT的预后，结果显示，Ⅰ/Ⅱ型PVTT手术治疗效果最好，而Ⅲ型最好的治疗选择是TACE。从理论上分析，Ⅲ/Ⅳ型PVTT因门静脉主干受癌栓阻塞，可导致严重的门静脉高压，引起难治性腹水、食管下段胃底静脉曲张，并导致肝功能衰竭。用外科手术将病灶切除，可解除门静脉梗阻，减轻门静脉高压症状进而延缓肝功能损害。关于手术方式的选择，目前常用的手术方式有经肝断面门静脉断端取栓术、门静脉重建术和经门静脉断端取栓后行内膜剥脱术。但无论选择何种手术方式，患者5年生存率均无显著差异（11.2%vs 14.3%vs 12.5%）［3］。在影响肝癌合并 PVTT术后总生存及无瘤生存期的因素中，外科手术切缘值得注意。Zhou等［21］一项回顾性研究显示，外科手术切缘大于5 mm是影响胆管细胞癌预后的独立因素。Li等［22］报道1例手术治疗PVTT病例，术中完整切除瘤体后，采用膀胱镜成功进行门静脉取栓术。虽然该术式仍需更多的临床实践验证其安全性和有效性，但无疑为肝癌合并PVTT行外科手术治疗提供新的选择。

加强术后辅助性治疗可能提高肝癌可切除率，并进一步降低术后复发率。一项随机对照研究［23］入组126例肝癌合并PVTT患者，结果显示，术后TACE组中位生存时间（13个月）优于对照组（9个月）。Sun等［24］一项回顾性研究显示，对于术后病理证实合并有微血管侵犯的肝癌患者，根治性手术后行TACE辅助性治疗可获得更好的预后。

3.2 TACE治疗

TACE是治疗中晚期肝癌的主要方式之一。过去的观点认为，肝癌合并PVTT患者TACE治疗后获益不明显，还可能加重肝脏缺血，导致肝功能衰竭。所以多数专家不推荐TACE治疗PVTT，更将Ⅲ型PVTT列为TACE的禁忌证。然而，已有证据表明在患者肝功能储备良好，且癌栓周围的门静脉已形成侧支循环的条件下，行TACE治疗安全可行，且较保守治疗更有效［25］。各型PVTT患者经TACE治疗后的中位生存时间为5.6～8.7个月［26］。在临床上，TACE常与其他治疗方式联合以获得更好的治疗效果。在肝癌原发灶可手术切除的PVTT患者中，TACE常作为术后辅助性治疗，目的是巩固手术疗效，降低肝癌复发率；但此类患者术前TACE治疗能否获益尚存争议，且可能增加手术风险［27］。在肝癌原发病灶不可手术切除的情况下，是否行TACE治疗，则需对患者一般状况、肝功能、PVTT分型和肝门区门静脉侧支循环等临床参数进行综合评估。目前我国专家共识认为只要患者肝功能在Child-Pugh A级，且肝门静脉侧支循环已经形成的条件下，TACE可用于Ⅰ/Ⅱ型PVTT治疗，Ⅲ/Ⅳ型PVTT仍需谨慎使用［28］。日本学者一项研究［29］表明，TACE对PVTT有直接疗效，能在一定程度上改善肝癌合并PVTT患者的预后。韩国一项回顾性研究亦证实了TACE在治疗肝功能Child-Pugh评分小于8分的肝段PVTT的安全性和有效性［30］。在国内常用碘油或明胶海绵作为TACE栓塞剂，栓塞剂直径越小，对PVTT疗效越好［26］。近年，新型栓塞剂载药微球已用于治疗肝癌，但其疗效仍需进一步验证。

3.3 放射性治疗

肝癌是放疗敏感性肿瘤，其α/β比值为11.2，放疗敏感性相当于低分化腺癌。在以往肝癌治疗中，考虑到我国肝癌患者约80%有乙型肝炎背景，肝功能对放疗的耐受性较差，所以较少放疗。但随着放疗技术及设备不断进步，三维适形放疗（three-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）、调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、体部立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）三大放疗技术在提高治疗靶区照射剂量的同时，可最大程度保护正常肝组织，在各型PVTT的治疗中均可发挥重要作用。

Zhang等［31］报道PVTT的放疗敏感性优于肝癌原发灶。Li等［32］一项病例对照研究入组95例肝癌合并门静脉主干癌栓（mPVTT），术前放疗组12例PVTT从Ⅲ型降为Ⅱ型；部分缓解（PR）6例，病情稳定（SD）31例，病情进展（PR）4例；术前放疗组6个月和12个月的肿瘤复发率分别为49%和77%，低于对照组的88.7%和97.7%；术前放疗组术后1年、2年总生存率分别为69.0%和20.4%，高于对照组的35.6%和0。该研究表明术前新辅助放疗可使部分PVTT降级，使部分原本已失去手术机会的患者获得手术治疗的机会，从而获得更好的预后。对于原发灶无法切除的Ⅱ/Ⅲ型PVTT，放疗联合TACE治疗可使部分患者获益。Li等［33］一项病例对照研究比较了112例放疗联合TACE和735例行单纯TACE治疗的病例，在所有病例分析中，放疗联合TACE较单纯TACE治疗的中位生存时间更长（10.9个月vs 4.1个月）；在亚组分析中，Ⅱ型和Ⅲ型PVTT患者均显著性差异（12.5个月vs 4.4个月；8.9个月vs 4.0个月）。目前临床上更多推荐采用3DCRT联合TACE治疗，且联合治疗时，由于放疗对肝功能损害较小，推荐先放疗后行TACE［34］。

内放射性治疗是通过肝动脉或经皮穿刺植入内放射性粒子，临床上常用的内放射性粒子包括碘-125、碘-131和钇-90。其中通过肝动脉途径的内放疗称为经肝动脉放疗栓塞（Transarterial radioembolization，TARE）。TARE既可栓塞肿瘤血管又可用于对肿瘤定向放疗。碘-131因含有很强的gamma射线，不宜用于直径超过5 cm的肝癌，且对医务人员的保护也较困难，目前还不适用于肝癌治疗。钇-90是目前报道最多的内放疗粒子，经肝动脉植入钇-90微球，能最小程度栓塞血管从而降低缺血性肝损伤风险。有研究显示，TARE的安全性和疗效优于TACE［35］，在各型PVTT的有效率为28%～50%，总体中位生存时间达3.2～10.4个月［16］。越来越多的证据显示钇-90治疗肝癌合并PVTT有效，但因尚未得到国家药监局批准，钇-90在我国并非可行的治疗手段。

3.4 系统治疗与局部治疗

肝癌合并PVTT的系统治疗包括抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗、口服索拉非尼和全身化疗。我国多数肝癌患者有HBV感染背景，HBV的持续感染是HBV相关性肝癌发生、发展及复发的重要危险因素。目前抗病毒治疗被纳入肝癌治疗指南，能改善进展期肝癌患者的预后，有助于延缓肿瘤复发［36］。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，被认为是肝癌合并PVTT的唯一治疗药物。但有研究称其有效率仅为2%～3%［37］。亚组分析显示，肝癌合并PVTT的患者服用索拉非尼的中位生存时间为8.1个月，安慰剂对照组为4.9个月［38］。在索拉非尼与其他治疗方式的比较中，Nakazawa等［39］研究显示，对无法手术切除的PVTT患者，外放疗较索拉非尼能获得更好的预后（10.9个月vs 4.8个月）。临床研究认为肝癌不宜使用全身静脉化疗，但近年观点认为肝功能Child Pugh A级或B级，合并有肝外转移的PVTT患者适用全身静脉化疗。Guan等［40］研究发现，全反式维甲酸可诱导干细胞分化，提高癌细胞对铂类化疗药物的敏感性，还能改善索拉非尼耐药性。

PVTT的局部治疗包括无水酒精注射、局部射频消融和门静脉支架置入等。这些局部治疗的作用是能一定程度上缓解PVTT所致的门静脉高压，使门静脉再通，从而改善生活质量，且具有可重复性。但因存在损伤门静脉及胆管风险，且远期疗效尚未明确，目前相关的临床研究较少。一项回顾性研究［41］共纳入34例PVTT患者接受门静脉支架置入联合碘-125和TACE治疗，支架置入成功率为100%，均未出现严重并发症，治疗后的中位生存时间为4.9个月。Luo等［42］研究报道276例mPVTT患者，治疗组182例（支架置入联合碘-125内放疗和TACE）在中位生存期、中位肿瘤无进展期和中位支架通畅期均显著优于未接受碘-125内放射治疗的对照组。随着技术、方法不断创新，局部治疗在肝癌合并PVTT的治疗中将，越来越受重视。

3.5 多学科联合诊治模式

20世纪90年代美国提出了MDT概念。随着现代医学进步和对实体肿瘤的认识不断深入，MDT已成为国外治疗肿瘤的新模式［43］。充分考虑个体因素的肝癌规范化治疗对肝癌合并PVTT患者非常重要。肝癌合并PVTT尚缺乏统一的临床分期方法与治疗指南，部分肝癌患者长期在单一专科反复接受单一手段治疗，难以得到合理的联合治疗。而肝癌多学科MDT团队的建立与管理模式的推行，既是肿瘤治疗的国际发展趋势，更是有效实施肝癌规范化治疗和多学科联合治疗的重要保证。

肝癌亟需建立MDT模式，目前国内已有肝癌MDT相关的专家共识［44］，该模式以高级别的循证医学作为依据，推动地区行业规范制定。邹海波等［45］成功依靠MDT模式使1例多发性肝癌合并PVTT患者无瘤生存超过5年。肝癌多学科联合治疗、综合治疗是目前肝癌管理的方向和趋势，国内这方面研究刚起步，仍需更多实践，通过多学科协作，制定个体化方案，适时采取合理、安全的治疗手段，有望提高肝癌的治疗效果，使患者获益。

4 小结

肝癌合并PVTT患者有多种治疗方案可供选择，外科手术、靶向治疗、局部化疗、TACE、放疗及其他辅助治疗均可在一定程度上改善患者预后，但整体治疗效果不理想。综合看来，未来对肝癌合并PVTT患者的治疗，多模式、多学科协作联合治疗是必然趋势，应通过开展多中心、大样本、前瞻性随机对照研究，以寻找更合理有效的治疗方案，改善其预后及远期生存率。

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