放疗联合甘氨双唑钠治疗骨转移性骨痛的疗效观察

陈佳佳 曾越灿 吴荣

恶性肿瘤骨转移可诱发多种临床骨相关事件，不仅影响患者的生活质量，也是重要的致死原因之一［1］。骨痛是恶性肿瘤骨转移最常见的不良反应，放疗是其姑息性治疗手段，主要目的是缓解疼痛，提高患者生活质量，延长生存期［2］。但肿瘤组织中存在部分乏氧细胞，常导致放疗抵抗，影响治疗效果。硝基咪唑类化合物甘氨双唑钠（CMNa）是我国自主研制的乏氧细胞增敏剂。研究证明CMNa联合放疗或化疗能显著提高头颈部肿瘤的治疗效果［3］。然而CMNa对骨转移癌放疗是否具有增敏作用，目前尚无相关报道。本研究观察58例晚期恶性肿瘤骨转移患者放疗联合CMNa与单纯放疗治疗骨转移性骨痛的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年7月至2017年6月本院收治的晚期恶性肿瘤骨转移患者。纳入标准：⑴均有CT、MRI或全身骨扫描检查结果，原发灶均经病理组织学明确诊断，依据肿瘤病史、患者临床症状、骨转移部位CT或MRI明确诊断骨转移；⑵预计生存期≥3个月；⑶Karnofsky评分（KPS）≥60分；⑷血常规、肝肾功能和心电图无明显异常，可耐受放疗。排除依从性差，不能配合检查或治疗及CMNa过敏者。共58例患者符合标准纳入研究，采用随机数字法将患者分为观察组和对照组，每组29例。本研究经院内伦理委员会批准通过，全部患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者均采用6MV X线医用直线加速器行普通放疗，靶区每次3 Gy照射剂量，1次/d，每周放疗5 d，总剂量为30 Gy，照射靶区为单个或多个骨转移部位。观察组在放疗基础上给予放疗增敏剂CMNa（希美钠，山东绿叶制药有限公司，250 mg/支），用法：800 mg/m2CMNa溶解于100 mL生理盐水中，静滴30 min后1 h内行放疗，隔日1次，3次/周。

1.3 疗效评价

1.3.1 止痛效果评价 参照数字评分法（NRS）对患者疼痛程度进行评分［4］，0 分：无痛；1～3 分：轻度疼痛，疼痛不影响睡眠；4～6 分：中度疼痛；7～9 分：重度疼痛，影响睡眠；10分：剧烈疼痛。记录患者应用止痛药物情况，并根据阿片类药物换算表格，将患者所应用阿片类药物剂量换算成等量口服吗啡剂量。止痛效果评价标准：根据国际疼痛反应分类（international pain response category，IPRC）［5］，比较患者治疗前和治疗后1个月的疼痛评分和阿片类药物应用剂量，完全缓解（CR）：疼痛消失，疼痛评分为0分，且不增加止痛药物使用剂量；部分缓解（PR）：疼痛评分下降≥2分，且不增加止痛药物剂量，或止痛药物应用剂量下降≥25%，且治疗部位疼痛强度没有增加［6］；轻度缓解（MR）：疼痛较治疗前略减轻，但未达到PR；无缓解（NR）：疼痛较治疗前无明显变化。有效率（RR）=（CR+PR）/例数×100%。

1.3.2 生活质量改善评价 应用KPS评分评价两组患者的生活质量。显效：KPS评分提高≥20分；有效：KPS评分提高10～19分；无效：KPS评分未升高或下降。有效率=（显效+有效）/例数×100%。

1.3.3 不良反应评价 记录患者放疗期间出现的不良反应，依照按WHO毒性分级评价不良反应，分为0～Ⅳ级。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量数据采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数数据采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料

纳入研究的患者均有不同程度骨痛。其中，观察组男性 18例，女性 11例，平均年龄（54.3±2.1）岁；原发肿瘤部位：肺癌11例，乳腺癌4例，前列腺癌6例，宫颈癌1例，甲状腺癌1例，消化道肿瘤4例，鼻咽癌1例，肾癌1例；骨转移部位：四肢骨干7例，脊柱骨13，肋骨4例，骨盆5例；参照NRS对疼痛进行评分［7］：轻中度疼痛14例，重度疼痛15例；治疗前KPS平均评分为（65.37±8.50）分。对照组男性22例，女性7例，平均年龄（57.5±2.4）岁；原发肿瘤部位：肺癌 15例，乳腺癌5例，前列腺癌3例，宫颈癌1例，甲状腺癌1例，消化道肿瘤2例，鼻咽癌1例，肾癌1例；骨转移部位：四肢骨干9例、脊柱骨10例、肋骨3例、骨盆7例；轻中度疼痛16例，重度疼痛13例；治疗前KPS平均评分为（67.21±9.40）分。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组患者止痛效果和生活质量比较

放疗结束后1个月，观察组获CR 14例，PR 13例，MR1例，NR1例，RR为93.1%；对照组获CR 11例，PR 10例，MR 5例，NR 3例，RR为72.4%，观察组RR高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.350，P=0.037）。观察组KPS评分改善有效率高于对照组，差异有统计学意义（93.1%vs 69.0%，χ2=5.497，P=0.019），见表1。

表1 两组患者治疗前后KPS评分比较［n（%）］

2.3 两组患者不良反应比较

观察组发生Ⅰ～Ⅱ级胃肠道反应5例，其中恶心3例，呕吐2例；对照组发生Ⅰ～Ⅱ级胃肠道反应4例，其中恶心2例，呕吐2例，两组患者胃肠道反应发生率差异无统计学意义（17.2%vs 13.8%，P＞0.05）。观察组和对照组分别有3例和4例患者发生骨髓抑制，主要为白细胞轻度降低，两组患者骨髓抑制发生率差异无统计学意义（10.3%vs 13.8%，P＞0.05）。两组患者均未出现神经毒性反应。

3 讨论

晚期恶性肿瘤常出现骨转移，以乳腺癌、前列腺癌和肺癌最为常见。放疗在缓解疼痛、控制骨转移进展和阻止骨相关事件发生等方面效果良好［7-8］。CMNa作为国内首例乏氧细胞增敏药物被广泛应用于临床治疗，其作用机制为选择性增强放化疗导致的乏氧细胞DNA损伤，抑制DNA聚合酶活性，抑制潜在的致死性或亚致死性细胞损伤，且不良反应较轻［9］。

本研究结果显示，相对于单纯放疗，放疗联合CMNa治疗恶性肿瘤骨转移可显著提高骨转移性骨痛的治疗有效率，改善患者生活质量。分析原因认为CMNa可能通过直接增强放疗对肿瘤细胞的杀伤作用，进一步缩小肿瘤体积，减轻肿瘤压迫而达到止痛效果；此外，CMNa亦可能提高放疗敏感性，增强放疗疗效，使肿瘤细胞加速死亡，间接减少或抑制肿瘤组织释放化学因子，从而增强止痛疗效。但其具体机制仍需进一步研究。

CMNa属于硝基咪唑类化合物，具有亲电子特征，大量累积可能引起神经毒性。研究证明CMNa代谢快，在体内维持48 h后浓度可降至检测值以下，因此隔天应用不会导致药物剂量累积［10］，本研究亦采用隔天用药方式，结果未发现神经毒性反应。多个临床研究［5-6］表明CMNa在提高放化疗敏感性的同时不增加不良反应，提示CMNa不良反应较低，安全性较高。本研究放疗联合CMNa治疗胃肠道反应、骨髓抑制程度亦未明显增加，与上述研究结果一致，说明该方案安全有效，具有一定临床推广价值。

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