脑侧支循环在缺血性卒中的研究进展

张俊芳，张雨蕾，尹肖睿，吴云成

脑侧支循环是指当传统动脉供应途径出现问题（狭窄或闭塞等）时，能够代偿提供血流供应脑组织的动脉途径。虽然三级侧支循环不是由特定（固定的）的动脉丛发出，但在维持脑血流灌注上相当重要[1]。传统的影像学方法只能观察到一级和二级侧支循环情况，对三级侧支循环的评估，需进一步的灌注成像辅助观察[2]。

1 脑侧支灌注的病理生理学

20世纪80年代，Tom Skyhøj Olsen等[3]提出了缺血半暗带的概念，是指围绕急性脑梗死区域周围的功能受损，但由于侧支灌注存在而仍存活的脑组织。脑的侧支循环供应是血流动力学过程，包括多个环节。在大血管通畅情况下，由于灌注压的存在，血流方向呈顺行性，由近端流向远端；当大血管狭窄或闭塞时，首先会引起组织低灌注，导致血流压力梯度发生改变以及反射性血管扩张，一级侧支循环血流方向也发生改变——顺行性的血流改变为逆行性灌注，即侧支灌注[4]。

有研究发现，脑梗死的进展速度与大动脉狭窄程度并不成正比。例如，同样颈内动脉严重狭窄的患者，其中一部分可能因为有充足的侧支循环而获得较好的预后。另外，软脑膜侧支循环的血液供应是短暂的，其是否可以持续有效难以预测，部分患者发病时侧支灌注能较快建立，但之后出现侧支灌注撤退的情况，这有可能是这部分患者症状波动的原因[5-6]。

侧支循环对急性缺血性卒中的作用机制主要包括：改善缺血组织的灌注，延长缺血组织的存活时间，从而延长治疗时间窗；增加血管再通的概率，良好的侧支循环能使内源性及外源性的溶栓物质到达远段栓子的部位，产生作用；减轻再灌注损伤[5-7]。

Heitor C.Alves等[8]对侧支循环与栓子特征进行分析，其中栓子特征主要用栓子负荷和栓子渗透性表示，结果表明良好的侧支循环与较轻的栓子负荷及较高的栓子渗透性相关。其中，较轻的栓子负荷意味着栓子累及血管部位较小，血流可以通过Willis环及远端小分支逆行代偿；而栓子渗透性越高，血流可以顺行通过闭塞部位维持血液供应。

Beisi Jiang等[9]回顾性分析血压与脑侧支循环的关系发现，血压增高与脑侧支循环改善有相关性，但是仍需研究明确其相关性，并进一步对临床缺血性卒中患者的急性期血压控制提出指导意见。

2 影响脑侧支循环建立的危险因素

确定影响脑侧支循环建立的危险因素，有助于指导临床治疗及进一步研究改善脑侧支循环的方法。Bijoy K.Menon等[10]发现对于急性缺血性卒中患者，代谢综合征、高尿酸血症和高龄是较差的软脑膜侧支循环的独立危险因素。其中，代谢综合征患者存在胰岛素抵抗、血管内皮功能障碍、循环脂联素的减少以及纤溶酶原激活剂抑制剂高表达的情况，可能引起血管重塑受损，从而导致微血管稀疏且脑动脉直径缩小；高尿酸血症会造成血管内皮损伤，引起动脉硬化，影响软脑膜动脉的扩张能力。另外，内源性一氧化氮合成是维持脑侧支循环的重要因素之一，衰老过程中该通路受损，是脑侧支循环数量和直径下降、血管扭曲的原因之一[11]。

3 侧支循环的分子机制

脑侧支循环的分子机制目前仍未完全明确。脑侧支循环建立分为两种情况，其中一种为当低灌注出现时，压力梯度的改变导致一些原先存在但不开放的微血管开放，为早期侧支循环的主要组成部分；另一种则为在缺血缺氧的刺激下，新生侧支循环血管的建立和成熟过程，为后期侧支循环的构成部分[12]。脑侧支循环的分子机制十分复杂，其中旁分泌的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路可能发挥重要作用[13]。最近研究发现，氯离子通道蛋白参与VEGF信号通路中脑侧支循环建立后成熟的过程[14]。另外有研究发现，在糖尿病模型小鼠中，由于抑制了肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）的作用，低灌注时可导致病灶侧软脑膜侧支循环建立受损[15]。还需进一步研究探索分子机制，为治疗提供新靶点。

4 脑侧支循环与再灌注的关系

脑侧支循环与再灌注的关系与病程时相有关。当颅内动脉近端闭塞时，存在较大比例的缺血半暗带是获得较好预后的先决条件，进一步的预后改善则需要良好的脑侧支循环支持。脑侧支循环状态不仅影响缺血半暗带获得再灌注的可能性，也与发病时的梗死核心区大小相关。好的脑侧支循环可以维持缺血半暗带直到发生再灌注，同时限制梗死核心区的扩大；差的脑侧支循环不仅与发病时较大的梗死核心区有关，也与梗死核心区进一步迅速扩大有关。

在发病早期，脑侧支循环和再灌注是协同作用，脑侧支循环可以促进再灌注。对于接受溶栓治疗的患者，较好的脑侧支循环一方面可以维持部分灌注，还可以协助运输溶栓物质至动脉堵塞的部位，限制梗死面积进一步扩大[16]。

除上述延迟再灌注对缺血性卒中患者预后不利外，延迟招募的脑侧支循环造成的影响也类似。可能机制是缺血区域血管过度扩张引起脑侧支循环招募造成类似盗血的现象，导致梗死核心区域扩大；自我调节功能受损，过度灌注引起出血概率增高[6]。

5 侧支循环评估的影像学进展

5.1 计算机断层扫描血管造影和灌注成像 目前临床开展最常见的评估侧支循环的影像方法主要为计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA)和计算机断层扫描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）。传统CTA作为评估侧支循环方法之一，运用较广，但也存在不足，因此越来越多的新的影像学方法涌现出来[17]。CTP不仅可以显示脑侧支循环的总体情况，还可以量化脑侧支灌注情况。Juan F Arenillas等[18]认为计算CTP低灌注区的平均相对脑血流体积（relative cerebral blood volume，rCBV）和低灌注指数比（hypoperfusion index ratio，HIR）可以有效判断脑侧支循环情况。低HIR和高rCBV代表着脑侧支循环良好。其中，HIR主要评估动脉期的侧支血流，rCBV则反应静脉流出能力。这也进一步提示，静脉侧支循环能力对于急性缺血性卒中患者的预后也有重要影响。之前的研究主要集中于对动脉侧支循环研究，低估了静脉侧支循环的重要性，需要加大针对静脉侧支循环的研究力度。也有研究提出动静脉侧支循环相结合评估能更准确预测患者预后[19]，需要进一步研究进行验证。另外，多模式CT结合了CTA评估Willis环血管的解剖结构及管腔狭窄情况以及CTP对二级、三级侧支循环的评估，能更准确地评估脑侧支循环状态[20]。

5.2 磁共振灌注成像 磁共振灌注成像（magnetic resonance perfusion，MRP）包括动态磁敏感对比增强（dynamic susceptibility contrast，DSC）、动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）和血氧饱和度水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）的灌注成像技术，目前应用较广泛的为前两种。DSC需要注射造影剂，而ASL则是通过标记内源性血清质子成像，是无创、无对比剂的灌注成像技术[21]，ASL相比DSC敏感性高而特异性低[22-23]。ASL的延迟标记技术可以将缺血事件发生时早期和迟达的血流区分开，其中早期到达的血流为顺行性血流，即通过狭窄血管的血流，而迟达的血流为脑侧支循环血流。对于颅内动脉狭窄的患者，顺行性血流占血液供应的主要部分（＞80%），因此早期顺行性血流是决定预后的最主要因素。对于具有相同早期顺行性血流的患者而言，其迟达的脑侧支循环血流尤为重要，不仅能影响患者预后，也能在血管再通治疗之前评价出血风险[24]。而MRP的缺点有成像时间长，易因患者活动而造成伪影，成像后的数据处理耗时。

5.3 动态CTA 传统CTA起初设定程序目的为采集动脉相增强的峰值，多用于发现动脉闭塞、狭窄及动脉瘤的目的。通过该程序所采集的脑侧支循环情况具有偏移，很多延迟充盈的血管不能显示，然而这些延迟充盈的血管往往也对较好的预后有影响。因此增加采集图像的多个时相是有必要的。

动态CTA分为3个时相：动脉期、动静脉期和静脉期，其中动静脉期时的信号减弱区所计算出的面积与最终梗死面积最符合，也最有预测价值。研究证明，测量影像中信号减低区相比传统的脑侧支循环量表评分方法更能预测患者最终的脑梗死面积及预后。另外，相比动静脉相，静脉相所得数据高估了侧支循环情况，因此也与实际脑梗死面积不一致[17]。

5.4 多时相CTA 动态CTA是通过CTP的影像处理和分析得出的拟多时相CTA结果，比较耗时。而多时相CTA是在传统CTA（动脉相从主动脉弓向上扫至颅顶）基础上，新增加两个时相，在中期静脉相和后期静脉相再进行两次图像采集（从颅底至颅顶）。它根据软脑膜血管内的造影剂廓清情况、软脑膜血管患侧和健侧强化程度的对比、软脑膜血管相对于健侧强化峰值的延迟来对脑侧支循环进行分级评估，通过相关软件的快速处理分析，得到临床治疗前脑侧支循环的详细情况，因此多时相CTA是一项快速、有效地评估脑侧支循环的工具，且具有较好的评估者间信度，有助于临床决策和预测临床预后[25]。

与由CTP算法得出的动态CTA相比，多时相CTA获取数据更直接，避免了后期的数据处理。相比传统CTA（单时相），多时相CTA提供更丰富的信息评估脑侧支循环，可以分辨延迟充盈的血管是延迟一个时相还是延迟了两个时相，能更加清晰地评估脑侧支循环的情况[25]。

5.5 动态MRA 磁共振影像中，MRA是静态的，虽然可以获得Willis环的详细信息，但不能显示软脑膜侧支循环；MRP可以获得灌注信息，侧面反映侧支循环，但不能提供血管闭塞部位或侧支循环主要血流方向等解剖信息。动态MRA（dynamic MRA，dMRA）则为快速有效的评估大脑血流动力学和脑侧支循环的方法，相比MRA可以观察到更多的血管不完全闭塞病灶，还可以观察血流方向。dMRA与动态CTA相似，通过注射造影剂观察血流动力学变化，能在90 s内获取血流动力学信息，只需简单算法、不需要复杂的数据处理且具有非创伤性及有较好的评估者间可靠性等优势[26]。

6 脑侧支循环在临床应用中的研究进展

脑侧支循环评估已被大量研究证实可以预测急性缺血性卒中患者的功能预后、死亡、出血转化等情况，但其临床应用不止于此[27]。脑侧支循环评估对于急性缺血性卒中患者的转运流程（评估患者是否由下级医院转运至有取栓资质的医院）也相当重要，可以避免因缺少侧支循环评估而导致的无效转运（即到达取栓中心之后发现患者不符合取栓指征）[28]。

“时间就是大脑，而脑侧支循环决定梗死速度”，同样发病时间、同样梗死体积的患者，侧支循环的好坏在很大程度上决定了梗死体积增长的速度[29]。侧支循环良好的患者，梗死体积增长速度慢，治疗预后优于侧支循环差的患者。也正是由于侧支循环维持缺血区的灌注，使部分超过目前规定溶栓时间窗的患者存在超时间窗溶栓治疗的价值。近期大型的针对缺血性卒中取栓治疗的国际临床试验均重视对缺血半暗带及良好侧支循环患者的选择[30-31]。基于影像学评估的缺血性卒中血管内治疗试验（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3）中部分超时间窗取栓患者的治疗效果甚至优于既往6 h内取栓的效果，作者认为原因在于患者侧支循环良好及梗死速度慢，因而治疗效果好[31]。

Smriti Agarwal等[32]近期研究围绕发病6 h内的前循环大动脉闭塞患者进行CTA和CTP检查，发现对于发病6 h内的患者，发病时间长的患者脑侧支循环情况更好，提示了侧支循环情况与发病时间具有相关性。侧支循环可能是随着起病之后逐渐招募的过程，当然也不排除侧支循环好的患者由于病情比较轻而就医时间延长的现象[33]。因此，结果还有待进一步研究验证。这一研究也再次说明单纯以发病时间作为缺血性卒中患者溶栓或者血管内治疗的时间窗有明显局限性，目前急性缺血性卒中的研究均趋向于更加重视影像学对治疗指征的评估。除上述试验外，以醒后卒中及发病时间不明的患者为研究对象的多项静脉溶栓临床试验也正在开展中。脑侧支循环的重要地位不仅被逐渐认识，更进一步提升。

7 改善脑侧支循环的治疗策略

改善侧支循环具有巨大的潜在治疗价值，Simone Beretta等[34]尝试用去氧肾上腺素（升压）、聚明胶肽（增加血容量）、乙酰唑胺（脑动脉扩张剂）、头朝下倾斜15°（体位改变增加脑部血流）等4种方法在急性缺血性卒中大鼠模型中观察是否有改善脑侧支循环的作用，结果发现这些方法均有所作用，其中头朝下倾斜15°效果最显著。另外研究包括一氧化氮、白蛋白、TNF-α等在动物模型中均有一定效果[15，35-36]。仍需进一步研究为治疗提供新策略。

综上所述，目前对于缺血性卒中患者的研究主要集中于血管的再通治疗以及低灌注与核心梗死不匹配，对患者脑侧支循环状态的评估以及探索改善脑侧支循环的治疗方法仍关注较少。越来越多的研究证实，脑侧支循环在急性缺血性卒中临床决策以及治疗中具有潜在价值，需要研究提供更好的影像学评估指标，准确评估脑侧支循环并指导临床决策，另外也需要进一步研究寻找改善脑侧支循环的治疗方法。

[1]LIEBESKIND D S.Collateral circulation[J].Stroke，2003，34（9）：2279-2284.

[2]DONAHUE J，SUMER S，WINTERMARK M.Assessment of collateral flow in patients with cerebrovascular disorders[J].J Neuroradiol，2014，41（4）：234-242.

[3]OLSEN T S，LARSEN B，HERNING M，et al.Blood flow and vascular reactivity in collaterally perfused brain tissue.Evidence of an ischemic penumbra in patients with acute stroke[J].Stroke，1983，14（3）：332-341.

[4]ROMERO J R，PIKULA A，NGUYEN T N，et al.Cerebral collateral circulation in carotid artery disease[J].Curr Cardiol Rev，2009，5（4）：279-288.

[5]JUNG S，GILGEN M，SLOTBOOM J，et al.Factors that determine penumbral tissue loss in acute ischaemic stroke[J].Brain，2013，136（Pt 12）：3554-3560.

[6]YEO L L，PALIWAL P，LOW A F，et al.How temporal evolution of intracranial collaterals in acute stroke affects clinical outcomes[J].Neurology，2016，86（5）：434-441.

[7]BANG O Y，SAVER J L，KIM S J，et al.Collateral flow predicts response to endovascular therapy for acute ischemic stroke[J].Stroke，2011，42（3）：693-699.

[8]ALVES H C，TREURNIET K M，DUTRA B G，et al.Associations between collateral status and thrombus characteristics and their impact in anterior circulation stroke[J].Stroke，2018，49（2）：391-396.

[9]JIANG B，CHURILOV L，KANESAN L，et al.Blood pressure may be associated with arterial collateralization in anterior circulation ischemic stroke before acute reperfusion therapy[J].J Stroke，2017，19（2）：222-228.

[10]MENON B K，SMITH E E，COUTTS S B，et al.Leptomeningeal collaterals are associated with modifiable metabolic risk factors[J].Ann Neurol，2013，74（2）：241-248.

[11]FABER J E，ZHANG H，LASSANCE-SOARES R M，et al.Aging causes collateral rarefaction and increased severity of ischemic injury in multiple tissues[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011，31（8）：1748-1756.

[12]NISHIJIMA Y，AKAMATSU Y，WEINSTEIN P R，et al.Collaterals：Implications in cerebral ischemic diseases and therapeutic interventions[J/OL].Brain Res，2015，1623：18-29.https：//doi.org/10.1016/j.brainres.2015.03.006.

[13]LUCITTI J L，MACKEY J K，MORRISON J C，et al.Formation of the collateral circulation is regulated by vascular endothelial growth factor-A and a disintegrin and metalloprotease family members 10 and 17[J].Circ Res，2012，111（12）：1539-1550.

[14]LUCITTI J L，TARTE N J，FABER J E.Chloride intracellular channel 4 is required for maturation of the cerebral collateral circulation[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2015，309（7）：1141-1150.

[15]YUKAMI T，YAGITA Y，SUGIYAMA Y，et al.Chronic elevation of tumor necrosis factoralpha mediates the impairment of leptomeningeal arteriogenesis in db/db mice[J].Stroke，2015，46（6）：1657-1663.

[16]MITEFF F，LEVI C R，BATEMAN G A，et al.The independent predictive utility of computed tomography angiographic collateral status in acute ischaemic stroke[J].Brain，2009，132（Pt 8）：2231-2238.

[17]BEYER S E，THIERFELDER K M，VON BAUMGARTEN L，et al.Strategies of collateral blood flow assessment in ischemic stroke：prediction of the follow-up infarct volume in conventional and dynamic CTA[J].AJNR Am J Neuroradiol，2015，36（3）：488-494.

[18]ARENILLAS J F，CORTIJO E，GARCÍABERMEJO P，et al.Relative cerebral blood volume is associated with collateral status and infarct growth in stroke patients in SWIFT PRIME[J/OL].J Cereb Blood Flow Metab，2017.https：//doi.org/10.1177/0271678X17740293.

[19]PARTHASARATHY R，SOHN S I，JEERAKATHIL T，et al.A combined arterial and venous grading scale to predict outcome in anterior circulation ischemic stroke[J].J Neuroimaging，2015，25（6）：969-977.

[20]LIU X，PU Y，PAN Y，et al.Multi-mode CT in the evaluation of leptomeningeal collateral flow and the related factors：comparing with digital subtraction angiography[J].Neurol Res，2016，38（6）：504-509.

[21]DE HAVENON A，HAYNOR D R，TIRSCHWELL D L，et al.Association of collateral blood vessels detected by arterial spin labeling magnetic resonance imaging with neurological outcome after ischemic stroke[J].JAMA Neurol，2017，74（4）：453-458.

[22]NAEL K，MESHKSAR A，LIEBESKIND D S，et al.Quantitative analysis of hypoperfusion in acute stroke：arterial spin labeling versus dynamic susceptibility contrast[J].Stroke，2013，44（11）：3090-3096.

[23]ZAHARCHUK G，EL MOGY I S，FISCHBEIN N J，et al.Comparison of arterial spin labeling and bolus perfusion-weighted imaging for detecting mismatch in acute stroke[J].Stroke，2012，43（7）：1843-1848.

[24]LYU J，MA N，LIEBESKIND D S，et al.Arterial spin labeling magnetic resonance imaging estimation of antegrade and collateral flow in unilateral middle cerebral artery stenosis[J].Stroke，2016，47（2）：428-433.

[25]MENON B K，D'ESTERRE C D，QAZI E M，et al.Multiphase CT angiography：a new tool for the imaging triage of patients with acute ischemic stroke[J].Radiology，2015，275（2）：510-520.

[26]HERNÍNDEZ-PÍREZ M，PUIG J，BLASCO G，et al.Dynamic magnetic resonance angiography provides collateral circulation and hemodynamic information in acute ischemic stroke[J].Stroke，2016，47（2）：531-534.

[27]MADELUNG C F，OVESEN C，TRAMPEDACH C，et al.Leptomeningeal collateral status predicts outcome after middle cerebral artery occlusion[J].Acta Neurol Scand，2018，137（1）：125-132.

[28]BOULOUIS G，LAUER A，SIDDIQUI A K，et al.Clinical imaging factors associated with infarct progression in patients with ischemic stroke during transfer for mechanical thrombectomy[J].JAMA Neurol，2017，74（11）：1361-1367.

[29]JUNG S，WIEST R，GRALLA J，et al.Relevance of the cerebral collateral circulation in ischaemic stroke：time is brain，but collaterals set the pace[J/OL].Swiss Med Wkly，2017，147：14538.https：//doi.org/10.4414/smw.2017.14538.

[30]NOGUEIRA R G，JADHAV A P，HAUSSEN D C，et al.Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct[J].N Engl J Med，2018，378（1）：11-21.

[31]ALBERS G W，MARKS M P，KEMP S，et al.Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging[J].N Engl J Med，2018，378（8）：708-718.

[32]AGARWAL S，BIVARD A，WARBURTON E，et al.Collateral response modulates the time-penumbra relationship in proximal arterial occlusions[J/OL].Neurology，2018，90（4）：e316-e322.https：//doi.org/10.1212/WNL.0000000000004858.

[33]DE HAVENON A，SOUTHERLAND A M.In large vessel occlusive stroke，time is brain.but collaterals are time[J].Neurology，2018，90（4）：153-154.

[34]BERETTA S，VERSACE A，CARONE D，et al.Cerebral collateral therapeutics in acute ischemic stroke：A randomized preclinical trial of four modulation strategies[J].J Cereb Blood Flow Metab，2017，37（10）：3344-3354.

[35]TERPOLILLI N A，KIM S W，THAL S C，et al.Inhalation of nitric oxide prevents ischemic brain damage in experimental stroke by selective dilatation of collateral arterioles[J].Circ Res，2012，110（5）：727-738.

[36]DEFAZIO R A，ZHAO W，DENG X，et al.Albumin therapy enhances collateral perfusion after laserinduced middle cerebral artery branch occlusion：a laser speckle contrast flow study[J].J Cereb Blood Flow Metab，2012，32（11）：2012-2022.