轻度认知障碍与卒中后抑郁关系的研究进展

李世文，邱晓雪，武一平，林杰

轻度认知障碍（mildcognitive impairment，MCI）是近年来神经内科研究的热点内容。最早由Ronald C.Petersen等[1]于1999年提出，被认为是正常脑老化与痴呆之间的临床过渡中间阶段。MCI有相当一部分将转化为阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），其比例高达2/3，而抑郁则被认为是MCI向AD进展的重要危险因素[2-4]。痴呆的病理生理多不可逆转，一旦发生则无法挽救。卒中后常伴发认知功能的改变和抑郁的发生。MCI和卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）的发生发展关系复杂，本文就MCI和PSD关系的研究新进展进行如下综述。

1 MCI与PSD的定义及诊断标准

1.1 MCI的定义及其诊断标准 MCI是指记忆力或其他认知功能障碍减退，但不影响日常生活能力，且未达到痴呆的诊断标准。最早常用的是由Ronald C.Petersen等[1]提出的标准：①主诉为记忆损害，且有知情者证实；②日常生活能力正常；③总体认知功能无异常；④记忆减退的程度与年龄不相符；⑤未达到临床痴呆诊断。经过多次修订和完善，该标准目前已经得到了广泛的临床应用。2017年12月，美国神经病学学会在Neurology杂志上发表了对MCI指南的更新文章[5]，其对MCI流行病学及治疗预后等进行了一定的更新和完善。

1.2 PSD的定义及其诊断标准 PSD是指卒中后出现不同程度抑郁状态且症状持续2周以上，伴随有情绪低落、思维迟滞及兴趣减退等为主要特征的情感障碍综合征，且常伴随着认知及躯体障碍。目前关于PSD的诊断标准尚未统一，美国精神病学会在《美国精神障碍诊断和统计手册》一书中将其归类为“由于其他躯体疾病所致抑郁障碍”。而中国精神障碍分类及诊断标准将其归入为“脑血管病所致精神障碍”[6]。PSD常依据的诊断是其核心症状：①大部分时间内总是感觉到不开心、闷闷不乐，甚至痛苦。②兴趣及愉快感减退或丧失，平时所感兴趣的也不能向以往一样从中获得愉快。③易疲劳或精力减退，每天大部分时间都感到生活枯燥无意义，感到度日如年，经常想到活在世上没意义，甚至生不如死，严重者有自杀倾向[6]。

2 MCI与PSD的相关流行病学

2.1 MCI的单独发病率 衰老常伴随着认知障碍。Kenneth M.Langa等[7]的调查结果显示，65岁及以上成年人MCI的患病率为10%以上，并且其风险随着年龄增加而增加。相关研究亦表明，老年人中MCI的患病率为12%～17%，并且在5年内向痴呆进展的风险可高达70%[8]。不同的诊断标准所获得MCI在人群中的发病率有所不同。根据Lauren P.Wadsworth等[9]的研究发现，其差异范围常常为0.5%～42%。据最新发表的MCI指南统计，随访2年，65岁以上人群累积的MCI发病率为14.9%，在80～84岁年龄段，其发病率可达到25.2%[5]。在国内，关于MCI的研究也是神经内科众多领域热点之一，相关研究表明，MCI在中国的发病率保守估计不少于20%，其中农村、城市地区分别占比为25.1%和17.9%[10]，与西方国家相比，比例明显偏高。

2.2 PSD的单独发病率 在我国，卒中发病率居高不下，并且每年以10%的速度增长[10]。卒中后常发生抑郁，流行病学显示，在不同的研究人群中，其患病率常在20%～65%[11]，其原因可能和使用的诊断标准及随访条件有很大关系。有研究表明，约1/3卒中后患者会发生抑郁，卒中后严重抑郁的总发生率为31.1%，终生抑郁症患病率可达10.7%[12]。Luisa Terroni等[13]的研究表明，卒中后前3个月内PSD的患病率为22%～31%，发病率为25%～27%。一项多中心研究结果表明卒中发病2周后PSD的发病率为28.1%[14]。随着人口老龄化和卒中后死亡率的下降，卒中后的患者更易发生PSD及认知改变。

2.3 PSD与MCI共同患病率 抑郁和认知障碍均为卒中后常见并发症，一项针对马来西亚社区居民的研究发现，PSD人群中发生认知障碍总体患病率为76%，其中MCI的患病率可达10%，种族及教育水平与认知状态显著相关[15]。日本学者的相关研究发现，卒中后患者，其抑郁与MCI的共患病率可达20%[16]。Hege Ihlehansen等[17]的研究结果同样表明，卒中后1年，57%的患者会发生认知障碍，37.5%的患者会发生MCI。进一步的研究表明，PSD对肢体功能的恢复、认知功能的恢复以及社交和人际活动有着不良影响，并且还可以增加患者的死亡率（比非PSD患者高10倍）[11，18]。

3 PSD和MCI的关系概述

3.1 PSD与MCI发病的关系 PSD会加速认知功能的衰退。PSD会影响患者的各项心理及生理状态，对社会功能及生活满意度会产生消极影响，卒中后患者抑郁的存在，其MCI的发生将明显加快。研究表明，在卒中后患者中，MCI的发生率在抑郁症患者（26.2%）中比情绪正常患者（17.9%）中更加普遍[16]。并且，与认知功能正常者相比，MCI患者更容易发展为抑郁症，其比例可高达26.3%[19]。国内的刘静波[20]研究证实，卒中后患者存在不同程度的认知障碍和抑郁症状，并且两者存在交互影响，对于卒中后患者而言，抑郁在其认知方面的损害影响更为明显。而对PSD患者实行认知护理干预的研究发现，与干预前相比，认知护理干预能够有效帮助患者改善心理状态，改善其抑郁症状，从而促进患者的认知功能及神经功能早日恢复[21]。由此可见，PSD与MCI的发生改变存在一定的关系。Luisa Terroni等[13]针对卒中后3周的首次卒中患者的抑郁情绪与认知障碍之间的关系研究发现，PSD的治疗与认知改善相关，轻度认知障碍是PSD的一种症状或后果的一方面，并且PSD的严重程度与MCI的发病存在显著相关，与拥有轻度抑郁症的卒中后患者相比，严重抑郁症状的患者其更容易罹患MCI，认知功能障碍的风险增加3倍。PSD可导致卒中后MCI的发生发展，MCI亦可促进PSD的发生，二者关系密切。

3.2 PSD与MCI向痴呆进展的关系 在进展为痴呆方面，伴有MCI的老年抑郁症患者发生痴呆的风险比正常人要高，MCI合并抑郁者往往更容易向痴呆进展。以往的大量研究显示伴有MCI的卒中后抑郁症患者可增加患AD的风险。相关研究表明[22]，神经精神症状诸如抑郁及冷漠、记忆缺失等被认为可能为AD临床最早期症状，对PSD患者行靶向治疗可能会延缓其向痴呆的转变。PSD与MCI向痴呆进展存在共同的神经病理基础，Blossom C.M.Stephan等[23]发现，采用风险因素分析的方法，在卒中患者中，特定领域认知评分[包括非记忆（如实践）和记忆（如学习记忆）]可预测PSD患者向痴呆方向的进展。然而，在MCI合并抑郁症状是否增加向痴呆进展的危险性研究中，亦有一些学者持相反意见。如Susan M.Palmer等[24]的研究显示，冷漠得分高的MCI患者向AD进展的危险性较对照组高达7倍，而抑郁得分高的MCI患者向AD进展的危险性较对照组无明显变化。但Raimundo J Mourao等[25]结合众多的文献资料进行的荟萃分析结果显示，与无抑郁症状的MCI受试者相比，有抑郁症状的MCI受试者痴呆的汇集相对风险为1.28，95%可信区间为1.09～1.52（P=0.003），由此得出结论，抑郁症状是MCI患者向痴呆进展的重要危险因素。

4 相关机制

虽然关于PSD与MCI的研究进行多年，并且有诸多的研究显示，在卒中后幸存的患者中，抑郁可以促使MCI向临床AD的转化，但其具体机制仍不明确。卒中可分为缺血性卒中和出血性卒中，其发生卒中后的认知改变及情感抑郁发生与脑血管病变密不可分，PSD患者的抑郁和认知障碍相互影响，严重影响患者的康复和生活质量，增加家庭和社会负担。通过对PSD大鼠脑源性神经营养因子的研究表明，血清脑源性神经营养因子水平与情绪和认知障碍以及其他症状密切相关，与正常组相比，PSD组大鼠的学习能力和记忆能力显著下降，脑源性神经营养因子可能参与了卒中发展为PSD期间的整个病理过程，并参与了向认知障碍方面的转化[26]。另一些研究证实，大脑的一些区域会通过神经递质（去甲肾上腺素、5-羟色胺）的释放来调节人的情绪与认知，5-羟色胺的浓度改变会影响卒中后患者的情绪，导致自信心下降，进而影响患者的认知及记忆[27]。而对PSD患者的脑代谢研究亦证实，发生卒中后体内的去甲肾上腺素及5-羟色胺的水平会出现一定程度的降低，并且与认知程度存在相关性[22，27]。卒中损伤的区域与抑郁及认知的发生存在相关性，研究证实，PSD患者的病变部位更多的是发生在额叶、颞叶、海马区及脑白质边缘系统，而这些部位与人们的情感情绪存在相关[28-29]。卒中能够损伤额叶-皮质下循环，此处损伤与缺血性卒中的复发间隔时间长短存在相关，Antonio Arauz等[30]的研究发现，PSD患者存在执行功能障碍的占14.5%，这与MCI的发生发展存在相关。抑郁对MCI患者的影响更可能是通过改变大脑内部结构来产生效应。

5 相关治疗

约1/3的卒中后幸存者会在1年中罹患抑郁症，常伴发MCI。但药物和心理治疗的有效性还不确定。常用的药物是胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏等），用于卒中后认知障碍的治疗，改善患者的认知功能和日常生活能力（Ⅰ级推荐，A级证据）[31]，其他还有如美金刚、尼麦角林、尼莫地平等。卒中后认知障碍患者常伴发抑郁等精神神经症状，早期及轻微精神行为症状应首选非药物治疗方式（Ⅱb级推荐，B级证据）。药物治疗存在诸多的弊端，并且有未知的风险。康复训练（如实践练习、记忆训练等）可有助于受损神经细胞的修复及皮质重建[31]。Susan K Ward等[32]的研究建议，认知行为治疗（cognitive behaviour therapy，CBT）是一种相对简单的、结构化的心理训练治疗方法，这对卒中后患有轻度至中度抑郁症的中老年人具有非常好的疗效。另外还有如针灸、音乐治疗等，其疗效尚需进一步验证。Prashanthi Vemuri等[33]的研究表明，患者拥有更高的教育水平对其认知的影响是明显的，对老年人来说，终身保持学习并且在晚年继续加强学习可能会延迟认知功能障碍的发生。根据美国最新的MCI指南推荐建议，运动训练会改善认知，每周2次的锻炼对MCI患者可能有益，应该将其作为整体治疗的一部分[5]。该指南进一步指出，目前没有任何高质量的循证医学证据支持使用药物治疗MCI，并且药物的副作用对于老年人来说也是相当可怕的，我们更应该早期对导致MCI的危险因素进行防治，这是控制MCI的第一步。一旦发展成为MCI，应积极的行可以改善认知功能的相关训练，及早采取综合干预措施，以努力提高今后生活质量为最终目标。

6 展望

PSD与MCI的发生发展关系复杂，两者可互为因果，早期不易识别。MCI单独发病及伴抑郁发病率都较高，提早识别MCI患者中抑郁的存在，以及PSD向MCI进展的可能，及时给予干预，对阻止或延缓其向痴呆进展至关重要。MCI与PSD的相关机制仍未具体明确，治疗选择方法众多，尚需更进一步的研究。

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