葡萄糖酸依诺沙星的合成工艺研究

单绍军 梁碧仪 卢增杰

(1.广东药科大学 医药化工学院，广东 中山 528458；2. 广东省化妆品工程技术研究中心，广东 中山 52845)

葡萄糖酸依诺沙星的合成工艺研究

单绍军1,2梁碧仪1卢增杰1

(1.广东药科大学 医药化工学院，广东 中山 528458；2. 广东省化妆品工程技术研究中心，广东 中山 52845)

以依诺沙星与葡萄糖酸-δ-内酯为原料，合成了葡萄糖酸依诺沙星。确定了合成葡萄糖酸依诺沙星的最佳反应条件。结果表明最佳反应条件是：依诺沙星与葡萄糖酸-δ-内酯物质的量比为1∶1.2，在90 ℃反应1 h，产品收率为86.4%。

葡萄糖酸依诺沙星 依诺沙星 葡萄糖酸-δ-内酯 合成

葡萄糖酸依诺沙星作为新一代的喹诺酮类广谱抗生素，目前广泛应用于各种细菌性传染病， 比如用于治疗由敏感菌所引起的感染，呼吸道感染，泌尿感染，皮肤及软组织感染， 伤寒、骨和关节感染，败血症等全身感染，而且具有良好的药物动力学、低毒性、过敏反应少等特点[1～3]。

目前，国内外有关葡萄糖酸依诺沙星的合成方法报道极少，本文提出以葡萄糖酸-δ-内酯与依诺沙星为原料，首先将葡萄糖酸-δ-内酯溶于水后形成葡萄糖酸溶液，接着与依诺沙星反应，通过研究不同的反应条件对葡萄糖酸依诺沙星合成工艺的影响，从而找出合成葡萄糖酸依诺沙星的最佳合成条件，其合成路线如下：

1实验部分

1.1 主要药品和仪器

药品：葡萄糖酸-δ-内酯(CP)、依诺沙星(CP)、乙醇(AR)等。

仪器：三口烧瓶、回流冷凝管、烧杯等各种玻璃仪器实验室自有；磁力加热搅拌器(巩义DF-101K)；数显显微熔点测定仪 X-4等。

1.2 葡萄糖酸依诺沙星的合成

在250 mL三口瓶中加入5.34 g (0.03 mol) 葡萄糖酸-δ-内酯和50 mL的蒸馏水，在室温下搅拌至葡萄糖酸-δ-内酯完全溶解，接着加入11.52 g (0.036 mol)依诺沙星在90 ℃下反应1 h。停止反应冷却后，再在搅拌下加入160 mL无水乙醇，静置30 min使其析出完全，抽虑得粗品，干燥得葡萄糖酸依诺沙星13.8 g，收率为86.4%，熔点161～165 ℃。

1.3 葡萄糖酸依诺沙星的精制

取上述葡萄糖酸依诺沙星粗品5 g，加入55 g的80%乙醇水溶液，加热回流使固体溶解，然后冷却结晶，干燥得葡萄糖酸依诺沙星白色粉末4.6 g，熔点163～165℃ (文献[4]值为164～165 ℃)。

2结果与讨论

2.1 物质的量比对产率的影响

固定反应时间及温度等实验条件，即在90 ℃下反应1 h，改变反应物依诺沙星与葡萄糖酸-δ-内酯的物质的量比，得出物质的量比对产率影响的结果如表1。

表1 依诺沙星与葡萄糖酸-δ-内酯物质的量比对产率的影响Table 1 the effect of n( enoxacin)∶n(gluconic acid-δ-lactone) on the yield

从表1可以看出，葡萄糖酸依诺沙星的产率在物质的量比1∶1～1.2范围内逐渐增加，超过1∶1.2的物质的量比产率反而逐渐下降，说明在相同的反应时间内，增大葡萄糖酸-δ-内酯的用量对反应产率的提高并没有太大的帮助，故用1∶1.2的物质的量比进行实验最为合适。

2.2 反应温度对产率的影响

用相同的物质的量比、反应时间，以反应温度分别为50、60、70、80及90℃这五个梯度进行实验，得出的结果如表2。

表2 反应温度对产率的影响Table 2 the effect of reaction temperature on the yield

从表2可以看出，改变反应温度，产率会随着温度的升高而增加，其中在90 ℃下产品的产率可达到86.4%，说明提高温度有利于反应的进行。从可操作性及安全性的角度考虑，过高的温度较难稳定控制，在产率达到90%以上的前提下选择实验温度为90 ℃最适宜。

2.3 反应时间对产率的影响

用固定物质的量比、及反应温度等，以反应时间分别为30、45、60、75及90min的梯度进行实验，得出的实验结果如表3。

表3 反应时间对产率的影响Table 3 the effect of reaction time on the yield

由以上表3可知，在仅改变反应时间的实验条件下，葡萄糖酸依诺沙星的产率30～45 min的反应时间内一直增加，说明此时间段反应还未结束；而反应时间超过60 min后，产率基本不发生改变，实验表明，葡萄糖酸依诺沙星的反应时间在60 min为宜。

3结 论

本实验提出以葡萄糖酸-δ-内酯与依诺沙星为原料，首先将葡萄糖酸-δ-内酯溶于水后形成葡萄糖酸溶液，接着与依诺沙星反应，通过研究不同的反应条件对葡萄糖酸依诺沙星反应收率的影响，从而找出合成葡萄糖酸依诺沙星的最佳合成条件，该工艺具有产品收率高，无污染等特点，具有较好的应用前景。

[1] 李然,王睿.新一代广谱喹诺酮类抗菌药物吉米沙星[J].中国抗生素杂志,2008, 33(8): 450～460.

[2] 李勇, 陈小波. 葡萄糖酸依诺沙星注射液的疗效、不良反应和配伍禁忌[J]. 临床医药文献杂志, 2016, 3 (29): 5 912～5 916.

[3] 陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].北京:人民卫生出版社,2006:103～106.

[4] 刘鑫荣, 李淑芳, 潘文清. 注射用葡萄糖酸依诺沙星的研究[J]. 中国抗生素杂志, 1997, 22 (5): 345～346.

StudyofPreparationProcessofEnoxacinGluconate

Shan Shaojun1,2Liang Biyi1Lu Zengjie1

(1.College of Pharmaceutical and Chemical Engineering,Guangdong Pharmaceutical University,Guangdong Zhongshan 528458; 2. Guangdong Cosmetics Engineering & Technology Research Center, Guangdong Zhongshan 528458)

The enoxacin gluconate was synthesized using enoxacin and glucono-δ-lactone as row meterial. The optimum reaction conditions were determined as follows: the ratio of enoxacin and glucono-δ-lactone was 1∶1.2 and the yield was 86.4% at 90 ℃ after 1 h.

enoxacin gluconate enoxacin glucono-δ-lactone synthesis

10.16597/j.cnki.issn.1002-154x.2017.05.005

2017-03-30

单绍军(1975-)，男，讲师，主要从事精细化学品与药物的教学与科研工作。E-mail: Shanshaojun @gdpu.edu.cn。