益赛普联合来氟米特治疗强直性脊柱炎的个体化方案探讨

庄 宇 吕志芬 陈宇航 王志文 叶石保 谭志明

（广东省惠州市中心人民医院，广东惠州 516001）

益赛普联合来氟米特治疗强直性脊柱炎的个体化方案探讨

庄 宇 吕志芬 陈宇航 王志文 叶石保 谭志明

（广东省惠州市中心人民医院，广东惠州 516001）

目的 探索一种科学、经济、有效的强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）患者应用TNF-α拮抗剂的治疗模式，对TNF-α拮抗剂的应用提供可靠的数据及有益的借鉴。方法 收集30例AS患者随机分组作为观察对象，按益赛普高、中、低剂量起始组（75、50、25 mg/周），观察达到BASDAI缓解的所需时间。按各评分标准达到低活动再行益赛普减量观察，监测减量后1月、3月、6月及9月的疗效评定（BASDAI），最后统计分析变化趋势的意义。结果 高剂量组的患者达到BASDAI缓解明显高于中低剂量组（P＜0.05）。达到低活动后中高量维持治疗组缓解程度差异无统计学意义（P＜0.05）。结论 中高剂量TNF-α拮抗剂起效快，达到临床缓解后减量维持仍比较容易维持低活动水平。低剂量TNF-α拮抗剂起始治疗及维持减量均难维持病情低活动水平。

强直性脊柱炎；治疗；肿瘤坏死因子-α拮抗剂；益赛普；来氟米特

强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）是以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要症状的疾病。TNF-α在AS的发生发展中具有关键性的作用[1]，是AS治疗中的主要靶点。TNF-α拮抗剂在控制AS急性炎症以及改善病情方面发挥重要作用[2]，但其昂贵的价格阻碍了临床广泛使用。有报道在我国专科医院就诊的AS患者中仅有约10%应用过TNF-α拮抗剂[3]。目前的主流治疗建议是确诊AS后考虑如果使用TNF-α拮抗剂，以益赛普为例，推荐皮下注射50mg/周。但目前没有专门针对AS患者不同活动程度采用个体化起始治疗的分层研究，而且进入维持治疗阶段的如何减停药物剂量方案的探讨一直都没有达成绝对的共识。本科室自2011年以来就开始在AS及类风湿关节炎（RA）治疗上积极使用TNF-α拮抗剂，我们一直在探索如何相对经济、有效的AS患者应用TNF-α拮抗剂的治疗剂量模式，为此我们设计了以下关于益赛普治疗AS个体化方案探讨的临床研究观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料：研究对象为2015年4月至2016年12月入住惠州市中心人民医院风湿免疫科的30例AS患者。AS患者的纳入标准为1984年纽约标准[4]，且BASDAI疾病活动性评分≥5.1分的高活动度的初治患者。排除标准：①有严重心、肝、肾等重要脏器和血液、内分泌系统病变及病史者；②孕妇、哺乳期妇女；③正处于急、慢性感染期间或既往有活动性结核病史者；④恶性肿瘤患者或有家族史的易感人群。入组患者均签署使用益赛普治疗同意书。

1.2 治疗方案：患者随机进入分组，分为高剂量起始组（75 mg/周），正常剂量组（50 mg/周），低剂量组（25 mg/周），观察达到BASDAI缓解（评分）的所需时间（每周评价1次）。同时服用来氟米特10 mg/d，并且实验前和实验中维持剂量稳定的非甾体抗炎药0.2mg/d。

1.3 观察指标检测：各组达到BASDAI缓解期后益赛普减量观察（减为起始剂量的1/2），继续用BASDAI标准监测减量后1、3、6及9月的疗效评定，最后统计分析变化趋势的意义。BASDAI评分[5]（BASDAI≤2.6表示疾病缓解；＞2.6且≤5.1为中度疾病度；＞5.1为高度疾病度）。同期还观察血沉的变化。

1.4 统计学处理：采用SPSS16.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标注差（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，率的比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后BASDAI评估数据对比：高剂量组BASDAI缓解发生时间明显快于中低剂量组（P＜0.05）。高剂量组治疗2个月基本能达到BASDAI中低活动（3.1±0.6）。中剂量组治疗3月基本能达到BASDAI缓解（3.2±0.6）。低剂量组治疗半年才能基本达到 BASDAI缓解（3.1±0.7）。见表 1。

表1 各治疗剂量组治疗前后BASDAI评估数据对比 （x±s）

各组经过益赛普联合来氟米特治疗，半年后血沉指标均较治疗前明显下降（P＜0.05）。相对而言，高剂量益赛普组起效较快（P＜0.05）。详见表2。

表2 各治疗剂量组治疗前后血沉对比 （x±s）

2.2 缓解程度的比较：各组达到BASDAI基本缓解期后益赛普减量观察（减为起始剂量的1/2），继续用BASDAI标准监测减量后1月、3月、6月及9月的疗效评定。减量观察9个月各减量组基本能维持BASDAI低活动水平。减量第1个月均有不同程度反弹，高剂量组选择益赛普治疗3个月后减量观察，减量后3月后基本维持BASDAI低活动度（≤2.6）。中低剂量组均选择益赛普治疗6个月后减量观察，减量观察9个月，中剂量减量组能维持BASDAI低活动水平。低剂量减量组维持在BASDAI。见表3。

表3 各治疗剂量组减量前后BASDAI评估数据对比 （x±s）

3 结论

强直性脊柱炎是一种以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要特征的自身免疫性疾病，早期确诊、早期治疗、控制病情、改善预后是目前AS治疗的目标。目前针对不同靶点的生物制剂越来越多地应用于临床，取得了不错的治疗效果，采用生物制剂治疗AS的时代已经到来[6]。

益赛普是我国第一个上市的TNF-α拮抗剂，依那西普的类似药，由上海中信国健药业有限公司生产，是完全人源化TNF-α受体-抗体融合蛋白，它竞争性地与血TNF-α结合，阻断它和细胞表面TNF受体结合，降其活性，明显缓解炎症，从而抑制病情发展，延缓乃阻止骨破坏发生[7]。

TNF-α拮抗剂在类风湿关节炎的应用较早，有不同的学者对TNF-α拮抗剂的减量维持治疗做出不同的实验观察[8-11]。但在强直性脊柱炎治疗中，国内尚未见对益赛普分不同起始剂量治疗的分层研究观察。本研究拟探索可行的、经济、有效的AS患者应用TNF-α拮抗剂的治疗模式。AS患者的下台阶的治疗方案受启发于RA患者的治疗方法。

本研究发现AS患者BASDAI缓解速度与益赛普治疗起始剂量呈正相关，高剂量组BASDAI缓解发生时间明显快于中低剂量组。各组达到BASDAI基本缓解期后益赛普减量观察，继续用BASDAI标准监测减量后减量第1个月均有不同程度反弹，但3月、6月及9月观察点，高中剂量组减量后还能维持BASDAI的低活动水平；低剂量组BASDAI控制稍欠满意，也基本能维持BASDAI的中等活动水平。我们进而推断AS患者早期足量（至少是中高剂量的TNF-α拮抗剂）是后期维持稳定的重要因素。高中剂量益赛普治疗达到BASDAI基本缓解后，减半量维持BASDAI变化不大，临床上可行，又能减轻治疗费用负担。

本研究还存在不足之处：由于实验观察期限的制约，没有观察到各组减量后1年，甚至是超过1年以后的数据。TNF-α拮抗剂应用临床上另一个迫切需要解答的是病情稳定以后维持治疗的疗程问题[12]。稳定后能否再进一步减量甚至是停药，希望在后续的研究中进一步探讨；目前判断AS活动程度的几个评价标准，包括BASDAI稳定标准、HAQ评分低活动标准、附着点关节超声滑膜及炎症稳定标准，能否进一步对比以筛选出更优的减停药的标准，这也是本研究的另一个探讨方向，将在后续研究中进一步研究。

综上所述，益赛普联合来氟米特治疗强直性脊柱炎，中高剂量TNF-α拮抗剂起效快，达到临床缓解后减量维持仍比较容易维持低活动水平。但低剂量TNF-α拮抗剂不管起始治疗还是减量维持，均较难达到较低的疾病活动程度维持。当然，由于实验观察的数量样本仍偏小，需更大量的样本观察及更长病程的观察以证实相关的规律，从而指导临床治疗，为TNF-α拮抗剂在AS患者的个体化治疗方面做出更有意义的探索。

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Etanercept and Leflunomide Ndividualized Programs to Explore for the Treatment of Ankylosing Spondylitis

Zhuang Yu Lv Zhifen Chen Yuhang Wang Zhiwen Ye Shibao Tan Zhiming
（The Central People’s Hospital of Huizhou City，Huizhou 516001，China）

Objective To explore a scientific，economic and effective treatment of TNF-alpha antagonist in patients with AS，and to provide reliable data for the application of TNF-antagonist.Methods Collect 30 cases of AS were randomly divided into three groups；according to etanercept high medium and low dose group（75/50/25mg/weeks），the initial observation of BASDAI remission in required time.According to the standard for evaluation activities to achieve low reduction.The curative effect evaluation（BASDAI）in 1 month later，3、6 and 9 months later after the reduction was monitored，and the significance of the change trend was statistically analyzed in the last part of the paper.Results Patients in the high dose group had significantly higher BASDAI remission than the low/medium dose group（P＜0.05）.There was no significant difference between the high dose group and the medium dose group（P＜0.05）after the low activity.Conclusion The middle and high dose of TNF-alpha antagonist has a rapid onset，and it is still easy to maintain low activity level after clinical remission.It is difficult to maintain the low level of activity in the treatment of low dose TNF-alpha antagonist.

Ankylosing spondylitis；Treatment；Tumor necrosis factor alpha antagonist；Etanercept；Leflunomide

R684

A 学科分类代码： 32027

1001-8131（2017）06-0511-03

广东省药学会研究基金资助项目（2015FS16）

2017-05-31