急性缺血性卒中低剂量组织型纤溶酶原激活物静脉溶栓：备选还是新标准？

组织型纤溶酶原激活物（t i s s u e plasminogen activator，tPA）静脉溶栓是目前唯一被证实对急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）有效的内科治疗手段，但tPA最佳剂量问题一直存在争议，国际脑血管病指南推荐采用标准剂量（0.9 mg/kg）治疗。由于种族差异等因素，有人认为亚洲AIS患者选择低剂量tPA可能更为合适。既往一些临床观察性或登记性研究已证实低剂量tPA的有效性和安全性。日本卒中指南是唯一推荐采用低剂量tPA（0.6 mg/kg）静脉溶栓的国际指南。2016年6月发表在《新英格兰医学杂志》上的卒中强化高血压控制与溶栓治疗研究（Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study，ENCHANTED）又将tPA剂量选择问题推到风口浪尖。为了帮助临床医生解析这一难题，SVN上的这篇文章针对AIS低剂量tPA静脉溶栓问题做了新的阐述。

本文纳入1992-2016年发表的24项相关研究，共11 127例患者，tPA剂量从0.5、0.6、0.75到0.85 mg/kg。这些被纳入研究中除一项为前瞻性、随机、对照、开放研究外，其余均为观察回顾性或登记性研究。

20世纪90年代有两项探索静脉tPA剂量的初步研究，其中一项观察tPA剂量从0.35、0.60、0.85、0.95到1.08 mg/kg对发病90 min内AIS患者的有效性和安全性，结果显示0.85 mg/kg比0.60 mg/kg更有效，且剂量≤0.85 mg/kg不显著增加症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）发生；另一项研究观察tPA剂量从0.60、0.85到0.95 mg/kg对发病90～180 min内AIS患者的有效性和安全性，结果显示两组采用更高剂量tPA治疗患者的sICH显著增加。这两项研究尚不能完全得出tPA对AIS的最佳治疗剂量，但为选择0.9 mg/kg的tPA作为AIS静脉溶栓标准剂量提供了重要依据。

tPA治疗最重要的并发症就是sICH。考虑到种族差异，日本、新加坡、越南、韩国和中国等亚洲国家均对低剂量tPA溶栓进行过探索，日本研究最多，并证实AIS患者选择tPA 0.6 mg/kg静脉治疗是有效和安全的，3个月预后良好[改良Rankin量表（modified Rankin Score，mRS）评分0～1分]比例为33.0%～46.6%，而sICH发生率在3.5%以内。因此，2005年以来日本对发病3 h内AIS患者一直推荐0.6 mg/kg tPA静脉治疗。中国AIS患者，台湾地区和大陆研究结果不太一致，但重要相同之处是老年（＞70岁）患者选择低剂量tPA似乎更为安全。

ENCHANTED研究是首个国际多中心、前瞻性、随机对照研究，纳入13个国家111个研究中心共3310例发病4.5 h内AIS患者，其中1419例为中国患者，比较了tPA低剂量组（0.6 mg/kg）和标准剂量组（0.9 mg/kg）静脉溶栓的有效性和安全性，结果显示低剂量和标准剂量组主要终点90 d死亡或残疾（mRS评分2～6分）发生率分别为53.2%和51.1%，未达非劣效性检验标准，但低剂量组sICH和7 d内致死性事件发生率显著低于标准剂量组；两组90 d病死率无显著差异；低剂量组增加了致残率（mRS评分2～5分）。虽然ENCHANTED研究也有一些不足和争议，但证明了低剂量（0.6 mg/kg）tPA静脉治疗虽然安全性更好，sICH风险更低，但有效性仍不如标准剂量，中国患者也不例外。

尽管关于tPA静脉溶栓的证据级别不高，但这些研究已经证明了低剂量tPA静脉溶栓出血风险更低，而疗效并不优于标准剂量。总之，tPA最佳治疗剂量目前仍不清楚，临床上可首先考虑标准剂量，对某些特定人群如sICH高风险的AIS患者，选择低剂量tPA（0.6 mg/kg）可能获益更好。