颅脑损伤后预防性抗凝治疗的临床意义

黄月明 段继新 刘劲芳 韩光魁 李港 崔昌萌 靳峰*

(1美国弗吉尼亚大学医学中心神经外科，美国 弗吉尼亚州 22903; 2中南大学湘雅医院神经外科，湖南 长沙410008; 3长沙市第八医院神经外科，湖南 长沙 410100; 4济宁医学院附属医院神经外科，山东 济宁 272029)

颅脑损伤(traumatic brain injury, TBI)是各种创伤中致死和致残的主要原因，在25岁到44岁之间的人群中死亡率和致残人数是第一位的，在65岁以上的人群中颅脑损伤引起的死亡率位列第五。而如此高的死亡率被认为与外伤后的静脉血管栓塞(venous thrombus embolism, VTE)包括深静脉血塞和肺栓塞有关，尤其在老年颅脑损伤人群中可高达20%。颅脑损伤被认为是发生VTE的独立因素，它的严重程度与VTE的发生率成正比关系[1]。VTE一旦发生，其治疗会变得困难，且直接影响患者今后的生活质量，所以防止VTE发生是治疗颅脑损伤后的一个重要环节。

一、深静脉血栓形成

1. VTE发生的机理及临床表现：颅脑损伤后，血液丢失和患者卧床引起的血液动力学改变，如血流减少和血液回流减慢；其次血管壁和内皮细胞的直接损伤，导致灌注压下降和炎症介质如白细胞的产生和介入，这些因素引起血小板激活和纤维蛋白产生导致微循环障碍。另外，星形细胞上的膜结合组织因子产生并与系统性产物导致外源性凝血障碍[2]，而蛋白质C消耗导致的高凝状态可能加速血栓形成[3]。深静脉栓塞和肺栓塞的临床表现，深静脉栓塞常见症状有疼痛，静脉充血，水肿，皮肤改变如颜色甚至溃疡等；而肺栓塞的表现有呼吸困难和呼吸加快，胸痛，咳嗽，咯血以及紫绀和肺塌陷等。

2. VTE的预防：VTE的预防包括物理和化学药物两种，两种方法同时使用比单个使用效果要好[4]，物理预防包括使用压力袜或弹力袜，节律性气压装置。而化学药物预防主要是针对凝血途径尤其是外源性凝血途径的药物，如普通肝素，低分子肝素以及特异性阻断凝血途径的某个阶段和位点如Apixaban、Dabigatran 等。

二、颅脑损伤后抗凝治疗

1. 颅脑损伤后抗凝治疗原则：所有TBI都可以在没有肢体条件限制的情况下使用物理方法，但化学药物预防性使用如有以下情况则需要根据个体病情和相关医生的经验：①国际凝血时间量化比值(international normalized ratio, INR)大于1.5；②血小板小于10万；③活动性出血；④有脑室外引流(external ventricular drain, EVD)，开颅术或颅内压(intracranial pressure, ICP)监测，神经系症状加重；⑤院前使用过抗凝治疗的。而对于没有上述情形的，需要CT检查，如果两次CT颅内情况稳定，且每次间隔在6 h以上，即可使用化学药物预防VTE。

2. 颅脑损伤后抗凝剂的选择与应用：颅脑损伤后抗凝治疗使用哪种抗凝剂呢？原则上是短效、可逆、尽可能口服，有效的拮抗剂使用及有可靠的实验室检测。最常使用的有两种类型，普通肝素和小分子肝素，普通肝素需要抗凝血酶III，它与肝素一起能阻断多种凝血路径，如凝血酶，Xa, XIa, XIIa 和IXa等。使用途径有静脉或皮下，使用剂量如肝素5 000 U到10 000 U，每8～12 h一次。最大的副作用是出血和血小板减少性紫癜，这些在小分子肝素(low molecule weight heparin, LMWH)不常见，但肝素使用过量时可以使用拮抗剂逆转。而小分子肝素使用拮抗剂只能部分阻断，小分子肝素往往通过阻断特异性的凝血路径如Xa，使治疗更有效，它有比普通肝素更长的半衰期，使它在创伤和颅脑损伤中成为更常用的抗凝药；使用剂量与体重相关，如依诺肝素钠(enoxaparin, ENX)30 mg，2/d，治疗效果可以通过抗Xa浓度测定[5]。有人证实使用普通肝素或小分子肝素预防颅脑损伤后的静脉血栓并不增加出血[6]，也有人发现使用小分子肝素预防颅脑损伤后的静脉血栓，不仅降低静脉栓塞发生率，也减少了创伤面积，改善神经并发症[7]。

目前有极少临床资料显示口服抗凝剂如直接凝血酶抑制剂Dabigatran 和Xa 特异性抑制剂如Rivaroxaban和Apixaban等对颅脑损伤的影响, IVASCU等发现在外伤前使用过华扶林的脑外伤患者明显增加死亡率[8]，即使抗凝逆转，颅内出血依然加重。Franko等[9]则认为INR小于2时使用过华夫林会导致颅内出血增加，在CT阳性的患者中，INR平均为1.97，而CT阴性的患者中INR为2.30，所以迅速纠正INR有利于降低颅内出血几率。对于使用过抗凝剂的患者，即使GCS 15分，CT正常，仍建议入院观察。Schaefer 等[10]在试验研究中使用治疗剂量的Dabigatran不增加颅脑损伤后的颅内出血和病情加重，但如果使用过量的Dabigatran, 即使在外伤后30 min内及时使用Dabigatran的拮抗剂也不减少过量Dabigatran 引起的出血，新的拮抗剂仍需探索。

3. 颅脑损伤前已使用抗凝剂患者的处理：65岁以上的颅脑损伤患者之所以死亡率是第五位，也与外伤前使用了抗凝剂有关，因为此年龄段的老年人外伤前使用抗凝剂的平均数为3%。有人发现颅脑损伤前使用过抗凝剂的患者死亡率明显高[9]。所以入院对使用过肝素的患者进行实验室肝素浓度测定是非常必要的，发现过高浓度时，可以使用拮抗剂，如维生素K，硫酸鱼精蛋白(1%)，4 种凝血酶复合物及冰冻血浆等[11]。

4. 颅脑损伤后预防性使用抗凝剂：尽管颅脑损伤后预防性使用了抗凝剂，重度颅脑损伤静脉血管栓塞的发生率仍可高达40%，所以对医生来说总是面临一方面需要抗凝剂预防静脉栓塞发生，而另一方面又担心抗凝剂带来的出血风险。目前大多数这方面的处理是依赖先辈的经验和相关专家的意见而定[12]。

三、颅脑损伤后微循环障碍

1. 微循环障碍与继发性脑损害和凝血障碍的关系：白细胞与微血管内皮细胞之间的粘合被认为是继发性脑损害的主要病理学基础。临床研究表明80%的白细胞基因组在创伤12 h产生反应，这些反应与凝血、免疫、补体反应、C反应蛋白和炎症反应等过程相关[13]。这些过程在各个相关途径中产生，并相互影响，最终引起内皮细胞的改变，一方面是内皮细胞间隙增大，导致液体和细胞外渗引起水肿，另一方面导致血小板激活和功能障碍，如此相继发生的凝血及炎症反应等一系列过程导致了继发性脑损害的产生[14-15]。Sillesen等用典型的脑液压创伤模型发现无论是脑损伤还是脑出血，血小板的激活和功能障碍都是在脑损伤后3 min就出现，相应的凝血因子反应，交感肾上腺系统及补体反应几乎同时出现，而内皮细胞障碍，炎症反应及血栓形成是相继发生的[16]。影响微循环障碍的因素有：①微循环脑血流减少，②微血管收缩，而脑实质外的大血管不见收缩等变化，③微血栓形成[17-18]。而Stein等发现微血栓形成在颅脑损伤后2～3 h就开始出现，在24 h可以形成60%的微血管闭塞，部位多位于同侧外伤区外围[19]。所以，继发性脑损害的焦点是微血栓形成所致的脑微循环改变，患者的尸检报告同样证实了这一点[20]。

2. 微血栓形成机制：一是外伤后使内皮细胞内基质和胶原，导致血小板激活和聚集；二是血小板释放细胞粘附分子激活白细胞之间的粘附。针对微血栓形成引起的微循环障碍的治疗方法目前报道的不多，虽然对人脑微循环的直接观察和研究受到限制，但部分学者在试验研究领域已有了一定进展。Schwarzmaier等用C57BL6 小鼠脑损伤模型发现脑微循环血栓形成不仅出现在脑损伤表面[21]，在同侧脑实质受伤区周围同样存在，通过基因剔除和阻断内源性凝血途径凝血因子XI的方式发现颅脑损伤后微血栓形成是通过外源性凝血途径产生的，因为阻断或剔除凝血因子XI并不改变微血栓的形成，也不增加脑出血。有研究者使用Enoxaparin来了解其对颅脑损伤后微循环的影响，证实ENX可以通过血脑屏障，减少脑水肿和减少损伤面积，其原理被认为ENX 与抑制白细胞激活和白细胞与内皮细胞之间的粘附有关[22]，从而减少血脑屏障破坏和白蛋白与白细胞外渗，抑制蛋白酶释放和TNF-alpha产生，因此ENX能改善脑外伤微循环通透性。总体来说，目前针对微循环处理的报道很少，化学药物治疗还需要更多的实验和临床研究。

综合以上内容，我们认为颅脑损伤后如果没有明显抗凝药物的使用禁忌症，应该在两次CT，每次间隔6 h以上证实颅内情况稳定，在外伤后24 h即可开始使用化学药物预防VTE， 但如果入院发现有凝血功能异常者，应先纠正凝血功能。在预防使用抗凝剂的过程中同时考虑改善脑微循环障碍是必要的。目前比较安全推荐的化学药物为ENX及特异性阻断凝血途径的口服药如Dabigatran和Apixaban等。普通肝素由于其有较好的拮抗剂存在，如果其药物浓度监测规范，仍然可以作为常用的预防VTE的抗凝剂之一。